1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

НЦМ могут иметь острые или хронические проявления, возникающие в любом возрасте, часто как следствие состояний, в которых активизируется катаболизм, при избыточном потреблении белка или приеме некоторых лекарственных препаратов. Во многих случаях выявить провоцирующий фактор не удается. Вследствие неспецифичности симптомов НЦМ следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов с необъяснимой острой энцефалопатией или острым психическим расстройством, гепатитами неясной этиологии (приложение Г 3).

Новорожденные с нарушением цикла мочевины обычно рождаются с хорошими массоростовыми показателями, но у них быстро развивается отек головного мозга и связанные с ним осложнения в виде угнетения сознания (от сонливости до комы), судорог, нарушение мышечного тонуса и терморегуляции. Поскольку новорожденных обычно выписывают из родильного дома в течение первых трех-четырех дней после рождения, симптомы НМЦ часто развиваются, когда ребенок находится дома, и могут быть своевременно не распознаны семьей и врачом первичной медикосанитарной помощи. Обычно начальные симптомы у ребенка с гипераммониемией являются неспецифичными: отказ от еды, гипотермия, сонливость прогрессирующая до полной утраты сознания вплоть до комы [67, 68]. У пациентов с гипераммониемией эпилептические приступы развиваются 50 % случаев. На ранних стадиях гипераммониемических кризов регистрируется респираторный алкалоз. Клинические симптомы, развивающиеся при острой гипераммониемии в неонатальном возрасте сходны с гипоксически-ишемическим поражением нервной системы или острым нарушением мозгового кровообращения.

Поздняя манифестация заболевания наблюдается при частичной недостаточности ферментов цикла мочевины. Дебютные клинические симптомы могут появляться как в подростковом, так и взрослом возрастах, при этом гипераммониемия менее выражена, и клинические симптомы более мягкие, чем при неонатальном проявлении НМЦ. В большинстве случаев, у таких пациентов основными клиническими симптомами являются снижение аппетита, рвота, вялость, головная боль и поведенческие расстройства. Могут возникать нарушения сна, бред, галлюцинации и психозы.

Острая печеночная недостаточность часто наблюдается у пациентов с OTCD, ASSD и синдромом HHH [1,2,4,7,8].

Отмечается и ряд других, более редких, проявлений НЦМ. При длительной гипераммониемии могут возникать инсультоподобные эпизоды. Часто очаги повторных эпизодов мозгового кровообращения располагаются в теменной, затылочной и лобной областях головного мозга. Наиболее уязвимой зоной поражения является островковая кора головного мозга, находящаяся в глубине латеральной борозды, которая считается ответственной за формирование сознания, а также играет роль в образовании эмоций. Иногда заболевание может протекать под маской смешанной формы детского церебрального паралича, протекающего с изменением мышечного тонуса по пирамидноэкстрапиамидному типу и различных типов гиперкинезов. В редких случаях, могут наблюдаться эпизоды преходящей или затянувшейся корковой слепоты, аутистикоподобные симптомы, а также другие эпизодические психиатрические симптомы, которые могут быть единственным проявлением НЦМ [4,7,9-15].

У взрослых женщин первыми проявлениями НЦМ могут стать острые необъяснимые неврологические симптомы в послеродовом периоде (описаны при CPS1D, OTCD и ASSD) [23-25]. Вариабельность степени тяжести заболевания характерна для женщин с гетерозиготной формой OTCD (по причине лайонизации), но наблюдается и при всех НЦМ [13,14,15].

Поэтому при диагностике важное значение имеет составление родословной с изучением случаев необъяснимой смерти новорожденных наличия неврологических или психиатрических проявлений у родственников, отказа от белковых продуктов у пациента и членов его семьи, а также сведений о приеме пациентом лекарственных препаратов.

Ниже приведена краткая клиническая характеристика НЦМ.

Нарушения реакций цикла мочевины

Ферменты НЦМ локализованы в митохондриях и частично в цитозоле клетки. Прохождение через мембрану промежуточных соединений осуществляется с помощью специальных переносчиков. Скорость синтеза мочевины определяется первой реакцией цикла, катализируемой CPS1, в результате которой образуется карбамоилфосфат из аммония и гидрокарбоната (НСО^-3). CPS1 активна только в присутствии N-ацетилглютамата. На следующей стадии цикла карбамоильный остаток переносится на орнитин с образованием цитруллина. Затем происходит реакция аспартата с цитруллином и синтезируется аргининсукцинат. Следующая реакция сопровождается отщеплением фумарата и образованием аргинина, при гидролизе которого образуется изомочевина. В результате перегруппировки изомочевины образуется мочевина, а остающийся орнитин вновь включается в цикл [1].

Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы

Наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями гена CPS1, кодирующего фермент ЦМ карбамоилфосфатсинтетазу 1.

Клинический фенотип гетерогенен. Выделяют формы с неонатальным и более поздним началом заболевания – в младенчестве или раннем детстве.

Неонатальная (тяжелая) форма - течение заболевания острое. Возраст начала заболевания - неонатальный период (чеpез 24-72 часа после рождения или в первые дни жизни): нарушения вскармливания, срыгивания, рвота, отказ от еды, дыхательные нарушения (тахипноэ, апноэ и другие), гипотермия, клинические признаки сепсиса, повышенная возбудимость или синдром угнетения ЦНС, диффузная мышечная гипотония с гипертонусом в дистальных отделах конечностей, судорожный синдром, а также летаргия/кома. Эти состояния сопровождаются pеспиpатоpным алкалозом и гипераммониемией. Летальный исход в неонатальном периоде наступает вследствие отека мозга и острой сердечно-легочнойнедостаточности, часто ошибочно ставят диагноз пневмонии, сепсиса.

Младенческая (мягкая) фоpма - течение заболевания интермиттирующее в виде кризов. Возpаст начала заболевания варьирует: на первом году жизни или до 3-х лет. Возникновение метаболических кризов часто связано с началом искусственного вскаpмливания с большим содержанием белка, как реакция на повышение белка в рационе. Заболевание пpоявляется рвотой, нарушениями сознания (сопором, летаргией, комой) на фоне гипеpаммониемии и респираторного алкалоза, сопровождается гипервозбудимостью, диспноэ, эпилептическими приступами, атаксией, мышечной гипотонией. Часто повторяющиеся метаболические кризы приводят к умственной отсталости, задержке физического pазвития с отставанием роста [1,2,4,7]. Правильный диагноз устанавливается редко, клиническая симптоматика объясняется кишечными коликами, гастроэнтеритом, синдромом циклической рвоты, энцефалитом, синдромом Рейе, безжелтушной формой гепатита с минимальной активностью, эпилепсией, отравлением лекарствами, глиомой. Многие больные переходят к самоограничению в белковой пище.

Юношеские формы заболевания с частичной недостаточностью фермента проявляются полной симптоматикой во время приступа [1,2]. К умственной отсталости приводит умеренная, но постоянная гипераммониемия, то есть при отсутствии кризов.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Наследственное Х-сцепленное заболевание, связанное с мутациями гена OTC, кодирующего фермент ЦМ орнитинтранскарбамилазу (ОТС).

Клинический фенотип гетерогенен и сходен с таковым пpи недостаточности каpбамоилфосфатсинтетазы. Различают формы с неонатальным, инфантильным и более поздним началом.

Заболевание имеет Х-сцепленный тип наследования, но у девочек носительниц проявления ОТС не так редки и могут иметь довольно тяжелое течение и даже с летальным исходом. Примерно 66% гетерозигот, клинически кажущихся нормальными, имеют расстройства гомеостаза азота и имеют риск развития клиники острой энцефалопатии во время беременности, что ошибочно расценивают как психоз беременности. На 2-3 десятилетии жизни также могут отмечаться следующие симптомы: дисфагия, пирамидные расстройства, миоклонии [1,2,4,7,16-18].

Юношеские формы заболевания с частичной недостаточностью фермента могут проявляться полной симптоматикой: гипераммониемия, сомноленция, различные нарушения поведения [1,4,7,16- 18].

Недостаточность синтетазы аргининоянтарной кислоты. Цитруллинемия тип 1.

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене ASS, кодирующем фермент ЦМ синтетазу аргининоянтарной кислоты.

Клинический фенотип гетерогенен и сходен с таковым пpи недостаточности каpбамоилфосфатсинтетазы. Различают формы с неонатальным, инфантильным и более поздним началом. Юношеские (и более поздние) формы заболевания могут проявляться полной симптоматикой: гипераммониемия, летаргия, изменение поведения [4,7,13].

Недостаточность аргининосукцинатлиазы

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене ASL, кодирующем фермент ЦМ аргининосукцинатлиазу.

Клинический фенотип гетерогенен и сходен с таковым пpи CPS1 недостаточности. Различают формы с неонатальным, инфантильным и более поздним началом заболевания [5,19].

Аргиназы недостаточность

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене ARG1, , кодирующем фермент ЦМ аргиназу.

Течение заболевания интермиттирующее или хроническое. Возраст начала заболевания - на первом году жизни: беспокойство, плаксивость, безутешный плач, анорексия, эпизоды рвот, прогрессирующая задержка психомоторного развития. Вторичная гипераммониемия, прогрессирующая до комы, встречается реже, чем при других НЦМ, и уровень аммония редко превышает контрольные величины более, чем в 6 раз. Заболевание сопровождается эпилептическими приступами, спастическим тетрапарезом, преимущественно в ногах (по сравнению с руками), гиперактивностью, прогредиентными психомоторными расстройствами, отставанием роста, гипотрофией, прогрессирующей умственной отсталостью [2,20,21].

Описаны случаи смерти до года и даже в возрасте 49 дней на высоте гипераммониемического криза. С другой стороны, описаны случаи заболевания, протекавшего бессимптомно до 4-х лет [2].

N-ацетилглютаматсинтетазы недостаточность

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене NAGS, кодирующем Nацетилглутаматсинтетазу.

Одна из редких форм НЦМ. Описана тяжелая неонатальная форма заболевания. Течение острое. Возраст начала заболевания - неонатальный период (чеpез 24-72 часа после pождения или в первые дни жизни): многократная рвота, трудности вскармливания, рекуррентная диарея, диспноэ или респираторный дистресс-синдром, гипотермия, прогрессирующая летаргия, кома на фоне респираторного алкалоза и гипераммониемии разных степеней тяжести. Смерть в неонатальном периоде от острой сердечно-легочной недостаточности. Часто ошибочно ставят диагноз пневмонии, сепсиса [22,23].

Нарушения транспортных белков

Гиперорнитинемии - гипераммониемии – гомоцитруллинемии синдром (ННН- синдром)

Аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене SLC25A15, кодирующем митохондриальный транспортный белок (транспортер орнитина).

Клинический фенотип заболевания варьирует от острой неонатальной (1) формы до взрослой, хронической (2). Течение заболевания интеpмиттиpующее с ваpьиpующим сроком начала.

1. Возpаст начала заболевания - в неонатальный период, на пеpвом году жизни (в пеpвый месяц/месяцы), до 3-х лет, до 10 лет. В неонатальный пеpиод пpи искусственном вскаpмливании наблюдаются трудности вскармливания, эпизоды рвот, инфантильные спазмы, сомноленция, кома на фоне гипераммониемии как реакция на белковую пищу. Может наступить летальный исход в возpасте до 1 года на высоте метаболического приступа. У большинства пациентов ко 2-му году возникает непереносимость мясной пищи, молока, пациенты предпочитают низкобелковые продукты Метаболические пpиступы могут пеpиодически повтоpяться в младенчестве и раннем детстве; у больных отмечается атаксия, хоpеоатетоз, спастика или мышечная гипотония, симптоматическая эпилепсия, задеpжка физического pазвития с гипотрофией и отставанием pоста, нередко наблюдается. умеpенная гепатоспленомегалия, склонность к кровотечениям. Пациенты обычно отстают в психомоторном и речевом развитии, имеют нарушения поведения. В то же время в некоторых случаях в межприступном периоде неврологическая симптоматика может полностью отсутствовать [2,8,24].
2. Взрослая хроническая форма характеризуется задержкой психомоторного развития в анамнезе, умственной отсталостью, изменением поведения, отвращением к белковой пище. Описана взрослая форма, сопровождающаяся нормальным интеллектуальным развитием при отказе от белковой пищи в раннем детстве; заболевание манифестировало после гепатита (на втором десятилетии жизни) энцефалопатией, спастическим парапарезом, миоклоническими подергиваниями, судорогами. Постановка диагноза и назначение диеты с ограничением белка и добавкой аргинина привели к частичному купированию клинической симптоматики [1,2].