2. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПОСЛЕ ОСТРОГО ПЕРИОДА SARS-COV-2

2.4.2. Мукормикоз, ассоциированный с COVID-19 (Н.А.Карчевская)

Основными предрасполагающими факторами является сахарный диабет и применение кортикостероидов. Имеют так же значение наличие спор Mucorales как в помещении, так и на открытом воздухе, а также иммунотерапия, проводимая у пациентов в острой фазе заболевания.

Распространенные виды, вызывающие мукормикоз включают Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Lichtheimia spp., Apophysomyces spp., Cunninghamella spp. и Saksenaea spp. [1-5]

Спорангиоспоры Mucorales различаются по размеру в зависимости от вида (диапазон 3–11 мкм).

Основным путем заражения мукормикозом является ингаляционный. Относительно более крупные споры R. arrhizus попадают в эпителий носа и пазухи и, таким образом, могут привести к риноорбитоцеребральному мукормикозу, тогда как относительно более мелкие споры Cunninghamella spp. могут достигать нижних дыхательных путей, что приводит к легочному мукормикозу. [6] Однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что любые патогенные виды Mucorales могут вызывать любые клинические проявления. [7]

Перегрузка железом и терапия дефероксамином являются хорошо известными факторами риска развития мукормикоза. [8] Свободное железо, захваченное сидерофорами видов Rhizopus, способствует их росту.

Мукормикоз может возникнуть как на этапе острой фазы заболевания, так и после выздоровления. [9-10]

Мукормикоз следует заподозрить у любого пациента перенесшего COVID-19, имеющего неконтролируемый сахарный диабет, получавшего глюкокортикостероиды и у которого развились следующие симптомы:

Риноорбитоцеребральный мукормикоз: симптомы не специфичны, особенно на первоначальном этапе и включают локальную боль в области придаточных пазух носа, глазных яблоках или лицевой части черепа, снижение остроты зрения, отек мягких тканей, птоз, нарушение кожной чувствительности, носовые кровотечения, язвы и корки в носу, некроз твердого неба. При вовлечении в процесс ЦНС могут появляться признаки отека головного мозга, а при инвазии в сосуды возникает тромбоз кавернозного синуса, облитерация и тромбоз внутренней сонной артерии, инфаркт головного мозга.

Легочный мукормикоз: поражение легких при мукормикозе сложно диагностировать, поскольку симптомы достаточно неспецифичны. [11] Может присутствовать лихорадка, кашель, кровохарканье, боль в грудной клетке и плевральный выпот. Для мукормикоза особенно характерны некроз паренхимы легкого и легочные кровотечения. [12] К более редким формам мукормикоза можно отнести кожный, гастроинтестинальный и диссеминированный.

Диагностика мукормикоза:

Методы визуализации: при подозрении на риноцеребральный мукормикоз необходимо выполнение КТ или МРТ головного мозга и придаточных пазух носа. МРТ имеет преимущество перед КТ, так как позволяет определить степень грибковой инвазии, тогда как КТ лучше выявляет костную деструкцию, которая отмечается на поздних стадиях инфекции. При мукормикозе легких по данным КТ органов грудной клетки можно видеть: локальные инфильтративные и очаговые изменения, симптом «halo sign», обратный «halo sign», плеврит. [13-14]

Лабораторные методы: окраска калькофлуором белым (характерный широкий (10-50 мкм) несептированный или редкосептированный мицелий, ветвящийся под прямым углом), посев, гистологическое исследование биопсийного или постоперационного материала (окраска ПАС, Гомори-Гроккоту). Малодоступным методом является определение ПЦР с последующим секвенированием и матрично-вспомогательной лазерной десорбцией/ионизацией по времени пролета (MALDI-TOF). В связи с низкой диагностической чувствительностью микроскопии и посева нередко необходимо повторное исследование.

Лечение включает в себя антимикотическую терапию, хирургическое вмешательство (при наличии некроза ткани) и устранение факторов риска (коррекция нейтропении, диабета, кетоацидоза, отмена или снижение дозы ГКС, иммуносупрессантов и др).

Антимикотическая терапия: препаратами выбора являются препараты группы полиенов: липосомальный амфотерицин В или липидный комплекс амфотерицин В в дозе 5 мг/кг в день в 200 мл 5 % декстрозы в течение 2-3 часов в течение 3-6 недель.

При недоступности препаратов выбора, возможно применение Амфотерицина В деоксихолат 1-1,5 мг/кг/сут в течение 3-6 недель

При недоступности полиенов применяются изавуконазол 200 мг 3 раза в день в/в в течение 300 мг 2 раза в день в первый день потом по 300 мг в день в течение 3-6 недель

При недоступности вышеперечисленных препаратов возможно использование итраконазола 200 мг 3 раза в день в течение 3-6 недель в инъекционной форме или форме суспензии.

При стабилизации состояния возможет переход на пероральные формы: изавуконазол 200 мг 3 раза в день в течение 1-2 дней, потом по 200 мг в день в течение 3-6 месяцев.

Или позаконазол 300 мг 2 раза в день в первый день, потом по 300 мг в день в течение 3-6 месяцев.

Литература:

1. Patel A, Agarwal R, Rudramurthy SM, et al. Multicenter epidemiologic study of coronavirus disease-associated mucormycosis. India. Emerg Infect Dis. 2021; 27(9). https://doi.org/10.3201/eid2709.210934.
2. Prakash H, Chakrabarti A. Global epidemiology of mucormycosis. J Fungi. 2019; 5(1): 26. https://doi.org/10.3390/jof5010026
3. Prakash H, Chakrabarti A. Epidemiology of mucormycosis in India. Microorganisms. 2021; 9(3): 1- 12.
4. Lanternier F, Dannaoui E, Morizot G, et al. A global analysis of mucormycosis in France: the RetroZygo study (2005–2007). Clin Infect Dis. 2012; 54(Suppl 1): S35- S43. 
5. Guinea J, Escribano P, Vena A, et al. Increasing incidence of mucormycosis in a large Spanish hospital from 2007 to 2015: Epidemiology and microbiological characterization of the isolates. PLoS One. 2017; 12(6): 1- 10. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0229347
6. Prakash H, Chakrabarti A. Global epidemiology of mucormycosis. J Fungi. 2019; 5(1): 26.
7. Rammaert B, Lanternier F, Zahar JR, et al. Healthcare-associated mucormycosis. Clin Infect Dis. 2012; 54(Suppl 1): S44- S54.
8. Ibrahim AS, Spellberg B, Walsh TJ, Kontoyiannis DP. Pathogenesis of mucormycosis. Clin Infect Dis. 2012; 54(Suppl 1): S16- S22.
9. Risk Factors for Procurence of Mucormycosis and its Manifestations Post Covid-19: a Single Arm Retrospective Unicentric Clinical Study. Gupta S, Ahuja P. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2021 Sep 18:1-8. doi: 10.1007/s12070-021-02825-0. Online ahead of print. PMID: 34567997
10. Hoenigl M, Seidel D, Carvalho A, et al. The emergence of COVID-19 associated mucormycosis: analysis of cases from 18 countries. Bioxriv. 2021.
11. Garg D, Muthu V, Sehgal IS, et al. Coronavirus Disease (Covid-19) Associated Mucormycosis (CAM): case report and systematic review of literature. Mycopathologia. 2021; 186(2): 289- 298. https://doi.org/10.1007/s11046-021-00528-2
12. Patel A, Agarwal R, Rudramurthy SM, et al. Multicenter epidemiologic study of coronavirus disease-associated mucormycosis. India. Emerg Infect Dis. 2021; 27(9). https://doi.org/10.3201/eid2709.210934.
13. Hoenigl M, Seidel D, Carvalho A, et al. The emergence of COVID-19 associated mucormycosis: analysis of cases from 18 countries. Bioxriv. 2021. https://doi.org/10.2139/ssrn.3844587
14. Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium. Lancet Infect Dis. 2019; 19(12): e405- e421.
15. ECMM/ISHAM recommendations for clinical management of COVID-19 associated mucormycosis in low- and middle-income countries. Rudramurthy SM, Hoenigl M, Meis JF, Cornely OA, Muthu V, Gangneux JP, Perfect J, Chakrabarti A; ECMM and ISHAM. Mycoses. 2021 Sep;64(9):1028-1037. doi: 10.1111/myc.13335. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34133816

2.4.3. Ковид ассоциированный аспергиллез (Н.А.Карчевская)

Распространенность аспергиллеза на этапе стационарного лечения по поводу COVID-19 по данным разных исследований составляет от 1,7 до 47,4% в зависимости от тяжести состояния, выраженности дыхательной недостаточности и потребности в ИВЛ. [1-4]

Распространенность же аспергиллезной инфекции в постковидный период остается малоизученной, вероятно в связи с низким уровнем диагностики и информированности врачей амбулаторного звена.

Фоновые состояния и факторы риска для развития аспергиллеза описаны в многочисленных работах посвященных Ковид-ассоциированному аспергиллезу развившемуся в стационарных условиях.

К ним относятся пожилой возраст, масса тела более 80 кг, мужской пол, применение ГКС до и во время лечения в ОИТ, прием иммуносупрессивных препаратов (ИЛ -1β и ингибиторы рецепторов ИЛ-6 и др.), длительная (медиана — 15 дней) лимфоцитопения (<1,0×10 9 л), нейтропения (<0,5×10 9 /л), декомпенсированный СД, ХОБЛ, ОРДС, длительно лечение в ОРИТ, длительная искусственная вентиляция легких, злокачественные новообразования, цитостатическая или иммуносупрессивная терапия до ОРИТ и применение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [5-11]

Одной из основных трудностей диагностики аспергиллеза как у пациентов в острой фазе COVID-19, так и у постковидных больных является неспецифичность клинических и рентгенологических признаков.

Сохраняющиеся или рецидивирующие симптомы дыхательной недостаточности после выписки из стационара, кровохарканье, рефрактерная к антибиотикам лихорадка могут натолкнуть на мысль о присоединении или прогрессировании грибковой инфекции.

Из рентгенологических проявлений наиболее характерна кавитация, но могут быть и достаточно неспецифические изменения в виде локальных зон консолидации и матового стекла [12].

Окончательный диагноз выставляется на основании данных лабораторной диагностики, которая включает в себя микроскопию и посев БАЛ и/или трахеобронхиального аспирата, исследование ГМ в БАЛ и/или сыворотки крови, гистологическое исследование биоптата. Как показывают исследования, выявление ГМ в БАЛ у пациентов с COVID-19 обладало наибольшей чувствительностью [13-15].

Согласно рекомендациям ECMM/ISHAM 2020, препаратами выбора для лечения COVID-ассоциированного аспергиллеза являются вориконазол и изавуконазол [16,17]

В качестве альтернативной схемы можно рассматривать липосомальный амфотерицин В. Рекомендуемая начальная доза липосомального амфотерицина В составляет 3 мг/кг в сутки.

Комбинированная терапия может применяться при неэффективности исходной монотерапии или при сочетании аспергиллеза с другими инвазивными микозами (мукормикоз и др.).

Оптимальная продолжительность терапии неизвестна, но группа экспертов предлагает курс лечения 6–12 недель. Имеет смысл оценивать динамически КТ органов грудной клетки и, при возможности повторять ФБС с исследованием БАЛ.

У пациентов с ослабленным иммунитетом (например, с гематологическими злокачественными новообразованиями или получающих иммуносупрессивную терапию) может потребоваться более длительное лечение, чем у других пациентов.

Литература:

1. Mitaka H., Kuno T., Takagi H., Patrawalla P. Incidence and mortality of COVID-19- associated pulmonary aspergillosis: A systematic review and meta-analysis. Mycoses. 2021;64:993–1001. doi: 10.1111/myc.13292.
2. Dellière S., Dudoignon E., Fodil S., Voicu S., Collet M., Oillic P.-A., Salmona M., Dépret F., Ghelfenstein-Ferreira T., Plaud B., et al. Risk factors associated with COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients: A French multicentric retrospective cohort. Clin. Microbiol. Infect. 2020;27:790.e1–790.e5. doi: 10.1016/j.cmi.2020.12.005.
3. Gangneux J.P., Dannaoui E., Fekkar A., Luyt C.E., Botterel F., De Prost N., Tadié J.-M., Reizine F., Pharm S.H., Timsit J.-F., et al. Characterization of Fungal Infections in COVID-19 Infected Mechanically Ventilated Patients in I.C.U. the MY-CO-VID Clinical Trial.
4. Rutsaert L., Steinfort N., Van Hunsel T., Bomans P., Naesens R., Mertes H., Dits H., Van Regenmortel N. COVID-19-associated invasive pulmonary aspergillosis. Ann. Intensiv. Care. 2020;10:528–534. doi: 10.1186/s13613-020-00686-4.
5. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis in Russia. Shadrivova O, Gusev D, Vashukova M, Lobzin D, Gusarov V, Zamyatin M, Zavrazhnov A, Mitichkin M, Borzova Y, Kozlova O, Desyatik E, Burygina E, Ignatyeva S, Oganesyan E, Vasilyeva N, Klimko N, Working Group. J Fungi (Basel). 2021 Dec 0;7(12):1059. doi: 10.3390/jof7121059.
6. Bartoletti M., Pascale R., Cricca M., Rinaldi M., Maccaro A., Bussini L., Fornaro G., Tonetti T., Pizzilli G., Francalanci E., et al. Epidemiology of Invasive Pulmonary Aspergillosis Among Intubated Patients With COVID-19: A Prospective Study. Clin. Infect. Dis. 2020:ciaa1065. doi: 10.1093/cid/ciaa1065
7. Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A., Chen S.C.A., Colombo A.L., Hoenigl M., Klimko N., Lass-Flörl C., Oladele R.O., Vinh D.C., et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: The 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021;21:e149–e162. doi: 10.1016/S1473- 3099(20)30847-1.
8. Arastehfar A., Carvalho A., Van De Veerdonk F.L., Jenks J.D., Koehler P., Krause R., Cornely O.A., Perlin D.S., Lass-Flörl C., Hoenigl M. COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA)—From Immunology to Treatment. J. Fungi. 2020;6:91. doi: 10.3390/jof6020091.
9. Prattes J., Wauters J., Giacobbe D.R., Salmanton-García J., Maertens J., Bourgeois M., Reynders M., Rutsaert L., Van Regenmortel N., Lormans P., et al. Risk factors and outcome of pulmonary aspergillosis in critically ill coronavirus disease 2019 patients—a multinational observational study by the European Confederation of Medical Mycology. Clin. Microbiol. Infect. 2021;27:2892. doi: 10.1016/j.cmi.2021.08.014.
10. White P.L., Dhillon R., Cordey A., Hughes H., Faggian F., Soni S., Pandey M., Whitaker H., May A., Morgan M., et al. A National Strategy to Diagnose Coronavirus Disease 2019—Associated Invasive Fungal Disease in the Intensive Care Unit. Clin. Infect. Dis. 2021;73:e1634–e1644. doi: 10.1093/cid/ciaa1298.
11. Wang J., Yang Q., Zhang P., Sheng J., Zhou J., Qu T. Clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis in patients with COVID-19 in Zhejiang, China: A retrospective case series. Crit. Care. 2020;24:4. doi: 10.1186/s13054-020-03046-7.
12. Defining COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: systematic review and metaanalysis. Kariyawasam RM, Dingle TC, Kula BE, Vandermeer B, Sligl WI, Schwartz IS. Clin Microbiol Infect. 2022 Jul;28(7):920-927. doi: 10.1016/j.cmi.2022.01.027. Epub 2022 Feb 10. PMID: 35150878
13. L Rutsaert, N Steinfort, T Van Hunsel, et al. COVID-19-associated invasive pulmonary aspergillosis Ann Intensive Care, 10 (2020), p. 71
14. S Antinori, R Rech, L Galimberti, et al. Invasive pulmonary aspergillosis complicating SARSCoV-2 pneumonia: a diagnostic challenge Travel Med Infect Dis (2020) published online May 26. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101752
15. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis in Russia. Shadrivova O, Gusev D, Vashukova M, Lobzin D, Gusarov V, Zamyatin M, Zavrazhnov A, Mitichkin M, Borzova Y, Kozlova O, Desyatik E, Burygina E, Ignatyeva S, Oganesyan E, Vasilyeva N, Klimko N, Working Group. J Fungi (Basel). 2021 Dec 0;7(12):1059. doi: 10.3390/jof7121059.
16. Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A., Chen S.C.A., Colombo A.L., Hoenigl M., Klimko N., Lass-Flörl C., Oladele R.O., Vinh D.C., et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: The 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021;21:e149–e162. doi: 10.1016/S1473- 3099(20)30847-1.
17. AJ Ullmann, JM Aguado, S Arikan-Akdagli, et al. Diagnosis and management of aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline Clin Microbiol Infect, 24 (suppl 1) (2018), pp. e1-38