2.6.3. Антисклеротическая и антифибротическая терапия (И.В.Лещенко, А.Г.Малявин)
Лечебная стратегия при возможных фибротических нарушениях в легких по данным ВРК
| Изменения на ВРКТ | Лечебные мероприятия | Медикаментозная терапия |
| Организующаяся пневмония или ретикулярные изменения, утолщение междольковых перегородок, «матовые» уплотнения, субплевральные паренхиматозные тяжи | Немедикаментозная терапия*
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)
Рассмотреть возможность назначения средних/низких доз системных кортикостероидов* | Преднизолон или другой СКС в эквипотентной дозе:
25 мг/ сут 3 нед.;
20 мг/ сут 1 нед;
15 мг/ сут 1 нед.;
10 мг/ сут 1 нед.;
5 мг/ сут 1 нед.
2,5 мг/сут 1 нед. |
| Фиброзирующие изменения в легких: ретикулярные изменения с тракционными бронхоэктазами/ бронхиолоэктазами, с наличием или отсутствием «сотовой перестройки» и поражением легочной ткани >10% | Немедикаментозная терапия*
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)
Рассмотреть возможность назначения антифибротических препаратов | Нинтеданиб 300 мг/ сут или пирфенидон по схеме в течение 6-ти более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLcо) |
| «Новые» эмфизематозные или кистозные изменения в легких | Немедикаментозная терапия
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям) | - |
| Фиброзоподобные, субплевральные ретикулярные изменения, без «сотовой» перестройки, утолщение прилегающей плевры | Немедикаментозная терапия*
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)
Рассмотреть возможность назначения N-ацетилцистеина | N-ацетилцистеин 1800 мг/сут в течение 6-ти и более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLcо) без признаков ОИП или вероятной ОИП по данным ВРКТ |
Примечание: * - в зависимости от клинической ситуации по показаниям доза, кратность и продолжительность применения кортикостероидов может меняться на основе решения врачебного консилиума.
Методы немедикаментозной терапии:
- Инспираторный тренинг дыхательные упражнения. при коронавирусном поражении легких, вследствие повреждения альвеол для улучшения вентиляционной способности легких, улучшения механики дыхания, работы дыхательной мускулатуры
- Вибрационно-перкуссионная терапия. метод сочетает механическое воздействие высокочастотной вибрацией и компрессией на грудную клетку
- Индивидуальные рекомендации по питанию – персонифицированные витамин С витамин D витаминно-минеральные комплексы мульти+омега-3 ПНЖК нутритивная поддержка. разработка индивидуальной диеты с учетом наличия сопутствующей патологии
Выявленные по данным ВРКТ изменения, соответствующие фиброзным и полученные, впоследствии, данные о патоморфологических изменениях в легочной ткани, а также знания о механизмах возможного фиброзообразования при инфицировании SARSCoV- 2, закономерно способствует обсуждению роли антифибротических препаратов в лечебной тактике COVID-19 [50,51]. Данные проведенных аутопсий у 28 пациентов демонстрируют выявление организующегося и фиброзирующего фенотипов диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) в 25%(7) и 43%(12) случаев [52]. Исследование 18 хирургических биопсий у пациентов, перенесших COVID-19 (в среднем на 145 день от острых симптомов) выявило в 9 случаях паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [53].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
В настоящее время накоплен опыт назначения антифибротических препаратов у пациентов с COVID-19 в разные сроки от появления первых симптомов заболевания.
В Японии описан случай назначения нинтеданиба в комбинации с метилпреднизолоном 78-летней женщине на 75 день от острых симптомов заболевания с положительной динамикой в виде уменьшения потребности в проведении малопоточной кислородотерапии [54]. Еще один случай с положительной клинической, функциональной и рентгенологической динамикой назначения нинтеданиба на 40 день от начала COVID-19 описан Lomanta J.M.J et al. Учитывая, что тяжелая форма COVID-19, а также необходимость в проведения ИВЛ являются факторами риска развития фиброзных изменений в легочной ткани, проведено сравнительное исследование назначения нинтеданиба пациентам в ОРИТ с первого дня интубации [55]. Пациенты, получающие нинтеданиб в течение 28 дней на период проведения ИВЛ (препарат вводился через назогастральную трубку) (n=30), по сравнению с аналогичными пациентами, но не получающими нинтеданиб (n=30), имели меньшую продолжительность механической вентиляции легких, меньший объем поражения легких при контрольном исследовании, но не имели преимущества в выживаемости [56]. В таком случае, назначение нинтеданиба может дать потенциальные преимущества для возможного уменьшения повреждения легких при COVID-19 за счет влияния на механизмы фиброзообразования [56].
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
Выявленные патофизиологические сходства механизмов фиброзообразования при COVID-19 и ИЛФ предполагает и использование схожей терапевтической тактики [57].
Группа антифибротических препаратов, используемых для лечения ИЛФ, представлена двумя препаратами: нинтеданиб и пирфенидон. Нинтеданиб ингибирует тирозинкиназу, действует на фактор роста фибробластов (FGF), PDGF и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также ингибирует каскады активации фибробластов и миофибробластов [58]. Однако, учитывая его ингибирующее влияние на VEGF, возможно повышение риска кровотечения за счет снижения активности адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, а также развитие тромбоцитопении, связанной с ингибирующим действием на PDGF [58].
Пирфенидон оказывает прямое ингибирующее влияние на один из самых мощных факторов фиброзообразования – TGF-β, активация которого запускает каскад фиброзообразования как при ИЛФ, так и при COVID-19 [59]. Кроме этого, пирфенидон регулирует передачу сигналов к рецепторам АПФ, обладает противовоспалительным свойством, ингибирует CTGF, ТNF-α, уменьшает оксидативный стресс, апоптоз, а также влияет на регуляцию гиулоронана, основного компонента ECM [59-61]. Реализуемые эффекты пирфенидона также необходимы в лечебной стратегии COVID-19 [59]. В исследовании влияния пирфенидона в течение 4 недель на интерстициальные изменения в легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (n=73) не получено рентгенологических различий по сравнению с группой пациентов, не получающих пирфенидон (n=71), однако отмечены противовоспалительные и антитромботические преимущества терапии пирфенидоном [62].
Ограничением в использовании вышеуказанных препаратов является отсутствие инъекционной формы доставки [50]
Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)
В рекомендациях по наблюдению и лечению пациентов с длительным COVID-19, разработанных группой экспертов из Швейцарии, рассматривается вопрос о назначении антифибротических препаратов [63]. Стоит отметить, что эксперты оставляют вопрос открытым, учитывая отсутствие завершенных рандомизированных клинических исследований (NCT04619680, NCT04541680, NCT04338802 – нинтеданиб; NCT04607928, NCT04653831 – пирфенидон) и резюмируют об отсутствии ясности в необходимости их назначения [64].