2. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПОСЛЕ ОСТРОГО ПЕРИОДА SARS-COV-2

Учитывая знания о механизмах фиброзообразования при COVID-19, положительный опыт использования препаратов в клинической практике, назначение антифибротических препаратов, стоит, однако, рассматривать в качестве лечебной стратегии у части пациентов с COVID-19.

Проведено национальное многоцентровое открытое проспективное когортное исследование DISSOLVE, которое включало 13 центров и было посвящено оценке эффективности и безопасности бовгиалуронидазы азоксимера в профилактике и лечении поствоспалительного пневмофиброза и интерстициальных заболеваний легких после COVID-19, осложненного легочными проявлениями (07.20–07.21). В интерстициальной ткани накапливается большое количество гиалуроновой кислоты, которая стимулирует пролиферацию фибробластов, которые, в свою очередь, трансформируются в миофибробласты. В совокупности это приводит к феномену «жженой резины», когда объем легочной ткани начинает уменьшаться. Одна из целей предотвращения ЛФ – вмешательство в метаболизм гиалуроновой кислоты. Дисбаланс между гиалуроновой кислотой и ферментом гиалуронидазой, имеющими различные генетические контроллеры, характерен для острых состояний и повреждений. Патогенетическая терапия с применением бовгиалуронидазы азоксимера направлена на выравнивание этой диспропорции, т. к. способствует энзиматической деградации гиалуроновой кислоты. Под действием гиалуронидазы уменьшается количество гиалуроновой кислоты, что изменяет целый ряд параметров. Так, например, резко возрастает количество лимфоцитов, т. к. высокий уровень гиалуроновой кислоты имеет прямое отношение к смерти клеток. Под воздействием бовгиалуронидазы азоксимера восстанавливается нормальная структура легочной ткани, регрессируют проявления ЛФ.

В исследовании DISSOLVE оценивалась эффективность назначения бовгиалуронидазы азоксимера не позднее 2 мес. после острой фазы НКВИ у пациентов с остаточными COVID-ассоциированными поражениями легких. Показано преимущество раннего назначения данного препарата в действии на легочную функцию. Пациенты, которым был назначен бовгиалуронидазы азоксимер, обладающий антифибротическим потенциалом, демонстрировали достоверно более ранние и быстрые сроки восстановления клинико-функциональных показателей по сравнению с группой контроля. У этих пациентов отмечено более выраженное снижение одышки по шкале mMRS, повышение толерантности к физической нагрузке по данным 6-МШТ и повышение уровня SpO₂ в покое. Наиболее выраженный эффект бовгиалуронидазы азоксимера был выявлен у пациентов с более тяжелым поражением функции легких, когда ФЖЕЛ статистически значимо повышалась как относительно исходного значения, так и по завершении периода наблюдения (на 180-й день). Рекомендуется назначение бовгиалуронидазы азоксимера у пациентов с остаточными COVID-ассоциированными поражениями легких (3000 ME в 2,0 мл 0,5 %-ного раствора новокаина внутримышечно 1 раз в 5 дней или в ректальных свечах 1 раз в 3 дня курсом 15процедур) [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Критерии назначения антифибротических препаратов: фиброзные изменения в легких по данным ВРКТ (паттерн ОИП или вероятной ОИП) или сохраняющиеся фиброзоподобные изменения в легких по данным ВРКТ в течение 6 месяцев от начала заболевания в сочетании с: SpO₂ ≤89% в покое или после теста с 6-МШП ФЖЕЛ < 70% и/или DLco<60% от должных величин или снижение ФЖЕЛ ≥ 10% и/или DLco ≥ 15% в течение 3-6 мес. отсутствие других известных причин развития фиброзирующих ИЗЛ

В крайне тяжелых случаях COVID-19 альтернативным лечением может стать проведение трансплантации легких [65]. По данным гистологического исследования легочной ткани экплантированных легких обнаруживаются ДАП, кровотечение, ОИП, участки сотового легкого, организующаяся пневмония, волокна фибрина, утолщение интерстиция [64,65].

Литература:

1. Vasarmidi E., Tsitoura E., Spandidos D.A. et al. Pulmonary fibrosis in the aftermath of the COVID-19 era (Review). Exp. Ther. Med. 2020; 20(3): 2557-2560. DOI: 10.3892/etm.2020.8980.
2. Lechowicz K, Drożdżal S, Machaj F. et al. COVID-19: The Potential Treatment of Pulmonary Fibrosis Associated with SARS-CoV-2 Infection. J. Clin. Med. 2020; 9(6): 1917. DOI: 10.3390/jcm9061917.
3. Li Y., Wu J., Wang S. et al. Progression to fibrosing diffuse alveolar damage in a series of 30 minimally invasive autopsies with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Histopathology 2021; 78(4): 542-555. DOI: 10.1111/his.14249.
4. Konopka K.E., Perry W., Huang T. et al. Usual Interstitial Pneumonia is the Most Common Finding in Surgical Lung Biopsies from Patients with Persistent Interstitial Lung Disease Following Infection with SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2021 Nov 23]. EClinicalMedicine. 2021; 101209. DOI:10.1016/j.eclinm.2021.101209
5. Ogata H., Nakagawa T., Sakoda S. et al. Nintedanib treatment for pulmonary fibrosis after coronavirus disease 2019. Respir. Case Rep. 2021; 9(5): e00744. DOI: 10.1002/rcr2.744.
6. Umemura Y., Mitsuyama Y., Minami K. et al. Efficacy and safety of nintedanib for pulmonary fibrosis in severe pneumonia induced by COVID-19: An interventional study. Int. J. Infect. Dis. 2021; 108: 454-460. DOI: 10.1016/j.ijid.2021.05.055.
7. Vitiello A, Pelliccia C, Ferrara F. COVID-19 Patients with Pulmonary Fibrotic Tissue: Clinical Pharmacological Rational of Antifibrotic Therapy [published online ahead of print, 2020 Aug 27]. SN Compr. Clin. Med. 2020; 1-4. DOI:10.1007/s42399-020-00487- 7
8. Grześk G., Woźniak-Wiśniewska A., Błażejewski J. et al. The interactions of nintedanib and oral anticoagulants-molecular mechanisms and clinical implications. Int. J. Mol. Sci. 2020; 22: 282.
9. Seifirad S. Pirfenidone: A novel hypothetical treatment for COVID-19. Med. Hypotheses. 2020; 144: 110005. DOI:10.1016/j.mehy.2020.110005
10. Lin X., Yu M., Wu K. et al. Effects of pirfenidone on proliferation, migration, and collagen contraction of human Tenon's fibroblasts in vitro. Investigative ophthalmology & visual science. 2009; 50(8): 3763-70.
11. Grattendick K.J., Nakashima J.M., Feng L. et al. Effects of three anti-TNF-alpha drugs: etanercept, infliximab and pirfenidone on release of TNF-alpha in medium and TNFalpha associated with the cell in vitro. Int Immunopharmacol. 2008; 8(5): 679-87. DOI: 10.1016/j.intimp.2008.01.013.
12. Tzouvelekis A, Wolters PJ. Pirfenidone in the kaleidoscope: reflecting mechanisms through different angles. Eur. Respir. J. 2018; 52(5): 1802046. DOI: 10.1183/13993003.02046-2018.
13. Zhang F, Wei Y, He L, et al. A trial of pirfenidone in hospitalized adult patients with severe coronavirus disease 2019. Chin. Med. J. (Engl). 2021; 135(3): 368-370. Published 2021; DOI :10.1097/CM9.0000000000001614 
14. Funke-Chambour M., Bridevaux P.O., Clarenbach C.F.et al. Swiss COVID Lung Study Group and the Swiss Society of Pulmonology. Swiss Recommendations for the FollowUp and Treatment of Pulmonary Long COVID. Respiration 2021; 100(8): 826-841. DOI: 10.1159/000517255.
15. Chen X.J., Li K., Xu L. et al. Novel insight from the first lung transplant of a COVID-19 patient. Eur. J. Clin. Invest. 2021; 51(1): e13443. DOI: 10.1111/eci.13443.
16. Bharat A., Querrey M., Markov N.S. et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis secondary to severe COVID-19. Sci. Transl. Med. 2020; 12(574): eabe4282. DOI: 10.1101/2020.10.26.20218636.
17. Статистический отчет исследования DISSOLVE v1.0 от 20.09.2021

2.6.4. Продолженная антитромботическая и дезагрегантная терапия (Т.В.Адашева)

С учетом патогенеза органных повреждений при COVID-19 и значении сосудистой дисфункции и гиперкоагуляции в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции антитромботическая терапия имеет огромное значение. Следует рассмотреть несколько клинических сценариев.

1. Наличие показаний к длительной терапии антикоагулянтами и/или дезагрегантами: ФП, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, протезы клапанов, тромбофилии, периферический атеросклероз, НМК в анамнезе, ИБС, ОКС, стентирование в анамнезе. Необходимо продолжить прием препаратов или инициировать терапию в соответствии с текущими рекомендациями. Пересмотреть показания для пролонгации терапии.

У пациентов с имеющимися ССЗ определяющими показаниями к приему ацетилсалициловой кислоты (АСК) и других дезагрегантов следует рассмотреть возможность продолжения приема препаратов во время коронавирусной инфекции и после перенесенного заболевания

2. Нет показаний к терапии антитромботической терапии. Текущие рекомендации позволяют пролонгировать терапию антикоагулянтами до 45 дней после выписки в соответствии с рассчитанным тромботическим риском. В соответствии с текущими рекомендациями Минздрава – «Продленная профилактика ТГВ (вплоть до 30-45 дней после выписки) может назначаться пациентам при наличии одного из следующих признаков: возраст старше 60 лет, госпитализация в ОРИТ, активное злокачественное новообразование, ТГВ/ТЭЛА в анамнезе, сохраняющееся выраженное ограничение подвижности, концентрация D-димера в крови, в 2 и более раза превышающая верхнюю границу нормы. «Профилактику ТГВ нижних конечностей/ТЭЛА стоит рассматривать для больных со среднетяжёлой формой COVID-19, которые лечатся дома и имеют высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений, низкий риск кровотечений. Длительность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19 не ясна, и, по-видимому, может продолжаться вплоть до 30 суток в зависимости от динамики клинического состояния пациента и сроков восстановления двигательной активности» [1].

Нет оснований пролонгации применения антикоагулянтов более 30 для амбулаторных пациентов и более 45 дней после выписки из стационара с целью тромбопрофилактики, без четких показаний. С точки зрения некоторых исследователей анализ клинического статуса пациентов: гиперкоагуляционное состояние, повышение СРБ, Д-димера, фибриногена позволяют не использовать унифицированную стратегию длительности применения АК после у пациентов с синдромом длительного COVID-19 [2].

С учетом отсутствия клинических показаний для пролонгации терапии оральными антикоагулянтами в долгосрочной перспективе могут быть использованы эндотелийкорректоры и антикоагулянты с альтернативными механизмами действия, не требующие контроля гипокоагуляции и имеющие низкий риск кровотечений (сулодексид).

Сулодексид занимает особое место между вазопротекторами, гепаринами, антиагрегантами и активаторами фибринолиза. Эффекты сулодексида связаны также с восстановлением гликокаликса, защитного барьера эндотелия, расположенного на его поверхности. Улучшение целостности гликокаликса не только восстанавливает барьерную функцию эндотелия, но также позволяет эндотелиоцитам модулировать генерацию ключевых воспалительных молекул, включая ИЛ1β, ИЛ6, ИЛ8 и ФНОα, а также подавлять ответ эндотелия на эти молекулы [3-4].

Важная характеристика препарата – низкий риск кровотечений, так как его антитромботическая активность при пероральном приеме является результатом многофакторного действия препарата на сосудистую стенку (ангиопротектор), профибринолитического действия и ингибирование адгезии тромбоцитов без антикоагулянтного действия. Не требует рутинного контроля показателей коагуляции.

В соответствии с европейскими рекомендациями по ведению острого легочного эмболизма препарат рекомендуется к применению для продленной профилактики венозных тромбэмболических осложнений при невозможности применения оральных антикоагулянтов [5-7].

Литература:

1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 12, 21.09.2021
2. Siddiqi H.K., Libby P., Ridker Р.M. .et al. COVID-19 – A vascular disease. Trends in Cardiovascular Medicine 31 (2021) 1–5 https://doi.org/10.1016/j.tcm.2020.10.005
3. Broekhuizen L.N., Lemkes B.A., Mooij H.L. et al. Effect of sulodexide on endothelial glycocalyx and vascular permeability in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2010; 53 (12): 2646–2655.
4. V. Masola Glycosaminoglycans, proteoglycans and sulodexide and the endothelium: biological roles and pharmacological effects International angiology: a journal of the International Union of Angiology · June 2014
5. Mannello F., Ligi D., Сanale M. and Raffetto J. Sulodexide Down-Regulates the Release of Cytokines, Chemokines and Leukocyte Colony Stimulating Factors from Human Macrophages: Role of Glycosaminoglycans in Inflammatory Pathways of Chronic Venous. Current Vascular Pharmacology, vol. 12, no. 1, pp. 173-185, 2014
6. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Epub 2020 Jan 30
7. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines According to Scientific Evidence. Part II. journal of the International Union of Angiology · March 2020 DOI: 10.23736/S0392-9590.20.04388-6].