2. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПОСЛЕ ОСТРОГО ПЕРИОДА SARS-COV-2

2.4.3. Ковид ассоциированный аспергиллез (Н.А.Карчевская)

Распространенность аспергиллеза на этапе стационарного лечения по поводу COVID-19 по данным разных исследований составляет от 1,7 до 47,4% в зависимости от тяжести состояния, выраженности дыхательной недостаточности и потребности в ИВЛ. [1-4]

Распространенность же аспергиллезной инфекции в постковидный период остается малоизученной, вероятно в связи с низким уровнем диагностики и информированности врачей амбулаторного звена.

Фоновые состояния и факторы риска для развития аспергиллеза описаны в многочисленных работах посвященных Ковид-ассоциированному аспергиллезу развившемуся в стационарных условиях.

К ним относятся пожилой возраст, масса тела более 80 кг, мужской пол, применение ГКС до и во время лечения в ОИТ, прием иммуносупрессивных препаратов (ИЛ -1β и ингибиторы рецепторов ИЛ-6 и др.), длительная (медиана — 15 дней) лимфоцитопения (<1,0×10 9 л), нейтропения (<0,5×10 9 /л), декомпенсированный СД, ХОБЛ, ОРДС, длительно лечение в ОРИТ, длительная искусственная вентиляция легких, злокачественные новообразования, цитостатическая или иммуносупрессивная терапия до ОРИТ и применение экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [5-11]

Одной из основных трудностей диагностики аспергиллеза как у пациентов в острой фазе COVID-19, так и у постковидных больных является неспецифичность клинических и рентгенологических признаков.

Сохраняющиеся или рецидивирующие симптомы дыхательной недостаточности после выписки из стационара, кровохарканье, рефрактерная к антибиотикам лихорадка могут натолкнуть на мысль о присоединении или прогрессировании грибковой инфекции.

Из рентгенологических проявлений наиболее характерна кавитация, но могут быть и достаточно неспецифические изменения в виде локальных зон консолидации и матового стекла [12].

Окончательный диагноз выставляется на основании данных лабораторной диагностики, которая включает в себя микроскопию и посев БАЛ и/или трахеобронхиального аспирата, исследование ГМ в БАЛ и/или сыворотки крови, гистологическое исследование биоптата. Как показывают исследования, выявление ГМ в БАЛ у пациентов с COVID-19 обладало наибольшей чувствительностью [13-15].

Согласно рекомендациям ECMM/ISHAM 2020, препаратами выбора для лечения COVID-ассоциированного аспергиллеза являются вориконазол и изавуконазол [16,17]

В качестве альтернативной схемы можно рассматривать липосомальный амфотерицин В. Рекомендуемая начальная доза липосомального амфотерицина В составляет 3 мг/кг в сутки.

Комбинированная терапия может применяться при неэффективности исходной монотерапии или при сочетании аспергиллеза с другими инвазивными микозами (мукормикоз и др.).

Оптимальная продолжительность терапии неизвестна, но группа экспертов предлагает курс лечения 6–12 недель. Имеет смысл оценивать динамически КТ органов грудной клетки и, при возможности повторять ФБС с исследованием БАЛ.

У пациентов с ослабленным иммунитетом (например, с гематологическими злокачественными новообразованиями или получающих иммуносупрессивную терапию) может потребоваться более длительное лечение, чем у других пациентов.

Литература:

1. Mitaka H., Kuno T., Takagi H., Patrawalla P. Incidence and mortality of COVID-19- associated pulmonary aspergillosis: A systematic review and meta-analysis. Mycoses. 2021;64:993–1001. doi: 10.1111/myc.13292.
2. Dellière S., Dudoignon E., Fodil S., Voicu S., Collet M., Oillic P.-A., Salmona M., Dépret F., Ghelfenstein-Ferreira T., Plaud B., et al. Risk factors associated with COVID-19-associated pulmonary aspergillosis in ICU patients: A French multicentric retrospective cohort. Clin. Microbiol. Infect. 2020;27:790.e1–790.e5. doi: 10.1016/j.cmi.2020.12.005.
3. Gangneux J.P., Dannaoui E., Fekkar A., Luyt C.E., Botterel F., De Prost N., Tadié J.-M., Reizine F., Pharm S.H., Timsit J.-F., et al. Characterization of Fungal Infections in COVID-19 Infected Mechanically Ventilated Patients in I.C.U. the MY-CO-VID Clinical Trial.
4. Rutsaert L., Steinfort N., Van Hunsel T., Bomans P., Naesens R., Mertes H., Dits H., Van Regenmortel N. COVID-19-associated invasive pulmonary aspergillosis. Ann. Intensiv. Care. 2020;10:528–534. doi: 10.1186/s13613-020-00686-4.
5. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis in Russia. Shadrivova O, Gusev D, Vashukova M, Lobzin D, Gusarov V, Zamyatin M, Zavrazhnov A, Mitichkin M, Borzova Y, Kozlova O, Desyatik E, Burygina E, Ignatyeva S, Oganesyan E, Vasilyeva N, Klimko N, Working Group. J Fungi (Basel). 2021 Dec 0;7(12):1059. doi: 10.3390/jof7121059.
6. Bartoletti M., Pascale R., Cricca M., Rinaldi M., Maccaro A., Bussini L., Fornaro G., Tonetti T., Pizzilli G., Francalanci E., et al. Epidemiology of Invasive Pulmonary Aspergillosis Among Intubated Patients With COVID-19: A Prospective Study. Clin. Infect. Dis. 2020:ciaa1065. doi: 10.1093/cid/ciaa1065
7. Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A., Chen S.C.A., Colombo A.L., Hoenigl M., Klimko N., Lass-Flörl C., Oladele R.O., Vinh D.C., et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: The 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021;21:e149–e162. doi: 10.1016/S1473- 3099(20)30847-1.
8. Arastehfar A., Carvalho A., Van De Veerdonk F.L., Jenks J.D., Koehler P., Krause R., Cornely O.A., Perlin D.S., Lass-Flörl C., Hoenigl M. COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis (CAPA)—From Immunology to Treatment. J. Fungi. 2020;6:91. doi: 10.3390/jof6020091.
9. Prattes J., Wauters J., Giacobbe D.R., Salmanton-García J., Maertens J., Bourgeois M., Reynders M., Rutsaert L., Van Regenmortel N., Lormans P., et al. Risk factors and outcome of pulmonary aspergillosis in critically ill coronavirus disease 2019 patients—a multinational observational study by the European Confederation of Medical Mycology. Clin. Microbiol. Infect. 2021;27:2892. doi: 10.1016/j.cmi.2021.08.014.
10. White P.L., Dhillon R., Cordey A., Hughes H., Faggian F., Soni S., Pandey M., Whitaker H., May A., Morgan M., et al. A National Strategy to Diagnose Coronavirus Disease 2019—Associated Invasive Fungal Disease in the Intensive Care Unit. Clin. Infect. Dis. 2021;73:e1634–e1644. doi: 10.1093/cid/ciaa1298.
11. Wang J., Yang Q., Zhang P., Sheng J., Zhou J., Qu T. Clinical characteristics of invasive pulmonary aspergillosis in patients with COVID-19 in Zhejiang, China: A retrospective case series. Crit. Care. 2020;24:4. doi: 10.1186/s13054-020-03046-7.
12. Defining COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: systematic review and metaanalysis. Kariyawasam RM, Dingle TC, Kula BE, Vandermeer B, Sligl WI, Schwartz IS. Clin Microbiol Infect. 2022 Jul;28(7):920-927. doi: 10.1016/j.cmi.2022.01.027. Epub 2022 Feb 10. PMID: 35150878
13. L Rutsaert, N Steinfort, T Van Hunsel, et al. COVID-19-associated invasive pulmonary aspergillosis Ann Intensive Care, 10 (2020), p. 71
14. S Antinori, R Rech, L Galimberti, et al. Invasive pulmonary aspergillosis complicating SARSCoV-2 pneumonia: a diagnostic challenge Travel Med Infect Dis (2020) published online May 26. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2020.101752
15. COVID-19-Associated Pulmonary Aspergillosis in Russia. Shadrivova O, Gusev D, Vashukova M, Lobzin D, Gusarov V, Zamyatin M, Zavrazhnov A, Mitichkin M, Borzova Y, Kozlova O, Desyatik E, Burygina E, Ignatyeva S, Oganesyan E, Vasilyeva N, Klimko N, Working Group. J Fungi (Basel). 2021 Dec 0;7(12):1059. doi: 10.3390/jof7121059.
16. Koehler P., Bassetti M., Chakrabarti A., Chen S.C.A., Colombo A.L., Hoenigl M., Klimko N., Lass-Flörl C., Oladele R.O., Vinh D.C., et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: The 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect. Dis. 2021;21:e149–e162. doi: 10.1016/S1473- 3099(20)30847-1.
17. AJ Ullmann, JM Aguado, S Arikan-Akdagli, et al. Diagnosis and management of aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline Clin Microbiol Infect, 24 (suppl 1) (2018), pp. e1-38

2.5. Критерии развития пневмофиброза (И.В.Лещенко)

Наиболее частым осложнением тяжелого течения COVID-19 является развитие ОРДС. В то же время известно, что одним из неблагоприятных исходов ОРДС является развитие фиброзных изменений в легочной ткани, в том числе и от других вирусных инфекций, не связанных с COVID-19, например, формирование фиброзных изменений в легких в результате перенесенного ОРДС, вызванного вирусом гриппа A(H1N1)pdm09 [1-4].

Помимо этого, у части пациентов прогрессирование ОРДС, ассоциированного с COVID-19, в связи с нарастанием интерстициального отека легких, требует проведения дополнительной респираторной поддержки в виде НИВЛ и ИВЛ [5, 6]. Длительность ИВЛ при ОРДС, а также более частое развитие баротравмы, ассоциированной с ИВЛ у пациентов с COVID-19 по сравнению с ОРДС, от других причин, также способствуют развитию фиброзных изменений в легочной ткани [6, 7]. Известно, что активные формы кислорода необходимы для уничтожения вирусов, но в тоже время чрезмерная оксигенация может привести к нарушению окислительно-восстановительного гомеостаза и развитию прогрессирующего разрушения альвеоло-капиллярных мембран, обструкции капилляров, образующих микротромбы, и утечке воздуха через уже поврежденные альвеолы в окружающие ткани [8]. Таким образом, гипероксия, необходимая для поддержания адекватной оксигенации у больных c COVID-19 и ОРДС и возникающая во время проведения высокопоточной кислородотерапии и ИВЛ, может оказывать неблагоприятное воздействие на легочную ткань, в том числе и в виде формирования фиброзных изменений [9]. Следовательно, пациенты, перенесшие ОРДС, ассоциированный с COVID-19, имеют высокий риск развития фиброза в легочной ткани после завершения острой фазы заболевания.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Факторы риска развития пневмофиброза после острого периода COVID-19

В сравнительном исследовании 81 пациента, завершивших лечение в стационаре после COVID-19 и разделенных по признаку наличия/отсутствия фиброзных изменений в легочной ткани по данным ВРКТ, определены статистически значимые различия в целом ряде исследуемых параметров [10]. Группа пациентов, имеющих фиброзные изменения в легких (n=42), в среднем через 58 дней, характеризовалась преобладанием мужчин, старшим возрастом, более частой распространенностью коморбидной патологии (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, хронические заболевания легких и печени, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания), по сравнению с пациентами без фиброзных изменений в легочной ткани (n=39) [10].

Отличия определены и по особенностям течения COVID-19, а именно: пациенты с фиброзными изменениями чаще госпитализировались в отделения ОРИТ и нуждались в проведении ИВЛ, а также более длительное время страдали от повышенной температурной реакции в догоспитальном периоде и от присоединения нозокомиальной инфекции [10].

По данным сравнения лабораторных обследований также были выявлены статистически значимые различия, в частности, эозинопения и лимфопения чаще наблюдались в группе с фиброзными изменениями в легких [10].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Исследования, проводимые другими авторами, аналогично направленные на выявление возможных факторов риска развития фиброзных изменений в легочной ткани, демонстрируют схожие характеристики пациентов и особенности течения заболевания в соответствующих группах [11]. А именно: мужской пол, более старший возраст, ИМТ, лейкоцитоз, более высокие уровни СРБ, Д-димера и ферритина, более низкий уровень лимфопении, а также необходимость в проведении ИВЛ [11,12].

Помимо вышеуказанных особенностей, обращает на себя внимание объем повреждения легочной ткани в остром периоде COVID-19, как особый, прогностически неблагоприятный фактор, ассоциированный с более высоким риском фиброза в легочной ткани в исходе заболевания [11,12].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 4)

Метаанализ, включающий 618 статей и 13 исследований, посвященных проблеме постковидного фиброза в легочной ткани, выявил высокую распространенность изменений, выявленных ВРКТ, которые можно интерпретировать как фиброзные у выздоровевших пациентов (44,9%) [13].

Основные выводы метаанализа, по результатам сравнения двух групп пациентов с фиброзными изменениями и без таковых в легочной ткани, подтверждают, что предрасполагающими факторами развития фиброза в легочной ткани являются: мужской пол, старший возраст, больший объем поражения легочной ткани (≥18 баллов*), большая длительность догоспитального этапа лечения, необходимость в проведении ИВЛ/НИВЛ [13].

*Балльная оценка объема поражения легких при COVID-19. Каждая из 5 долей оценивается по 5-ти балльной шкале от 0 до 5 в зависимости от % поражения легочной ткани [14]:

0 баллов: 0%;

1 балл < 5%;

2 балла: 5–25%;

3 балла: 26–50%;

4 балла: 51–75%;

5 баллов > 75%

В дальнейшем баллы, соответствующие каждой доле, суммируются и отражают общую балльную оценку поражения легочной ткани (от 0 до 25 баллов) [14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

В одном из исследований, посвященных оценке ВРКТ легких у больных COVID-19, показано, что поражение легочной ткани более 18 баллов ассоциировалось с большим риском смертельного исхода заболевания [15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Помимо этого, в группе пациентов с постковидным фиброзом, среди коморбидной патологии преобладала ХОБЛ, отмечен более высокий ИМТ, хотя и без статистической значимости, а среди лечебных мероприятий предрасполагающим фактором обозначена терапия такими группами препаратов как: стероиды, антибактериальные препараты и иммуноглобулины [13].