только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 2 / 4
Страница 17 / 19

2. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПОСЛЕ ОСТРОГО ПЕРИОДА SARS-COV-2

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.Режим постраничного просмотра
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

2.6.3. Антисклеротическая и антифибротическая терапия (И.В.Лещенко, А.Г.Малявин)

Лечебная стратегия при возможных фибротических нарушениях в легких по данным ВРК

Изменения на ВРКТ Лечебные мероприятия Медикаментозная терапия
Организующаяся пневмония или ретикулярные изменения, утолщение междольковых перегородок, «матовые» уплотнения, субплевральные паренхиматозные тяжи Немедикаментозная терапия*
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)
Рассмотреть возможность назначения средних/низких доз системных кортикостероидов*		 Преднизолон или другой СКС в эквипотентной дозе:
25 мг/ сут 3 нед.;
20 мг/ сут 1 нед;
15 мг/ сут 1 нед.;
10 мг/ сут 1 нед.;
5 мг/ сут 1 нед.
2,5 мг/сут 1 нед.
Фиброзирующие изменения в легких: ретикулярные изменения с тракционными бронхоэктазами/ бронхиолоэктазами, с наличием или отсутствием «сотовой перестройки» и поражением легочной ткани >10% Немедикаментозная терапия*
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)
Рассмотреть возможность назначения антифибротических препаратов		 Нинтеданиб 300 мг/ сут или пирфенидон по схеме в течение 6-ти более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLcо)
«Новые» эмфизематозные или кистозные изменения в легких Немедикаментозная терапия 
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)		 -
Фиброзоподобные, субплевральные ретикулярные изменения, без «сотовой» перестройки, утолщение прилегающей плевры Немедикаментозная терапия*
Симптоматическая терапия, О2-терапия (по показаниям)
Рассмотреть возможность назначения N-ацетилцистеина		 N-ацетилцистеин 1800 мг/сут в течение 6-ти и более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLcо) без признаков ОИП или вероятной ОИП по данным ВРКТ

Примечание: * - в зависимости от клинической ситуации по показаниям доза, кратность и продолжительность применения кортикостероидов может меняться на основе решения врачебного консилиума.

Методы немедикаментозной терапии:

  1. Инспираторный тренинг дыхательные упражнения. при коронавирусном поражении легких, вследствие повреждения альвеол для улучшения вентиляционной способности легких, улучшения механики дыхания, работы дыхательной мускулатуры
  2. Вибрационно-перкуссионная терапия. метод сочетает механическое воздействие высокочастотной вибрацией и компрессией на грудную клетку
  3. Индивидуальные рекомендации по питанию – персонифицированные витамин С витамин D витаминно-минеральные комплексы мульти+омега-3 ПНЖК нутритивная поддержка. разработка индивидуальной диеты с учетом наличия сопутствующей патологии

Выявленные по данным ВРКТ изменения, соответствующие фиброзным и полученные, впоследствии, данные о патоморфологических изменениях в легочной ткани, а также знания о механизмах возможного фиброзообразования при инфицировании SARSCoV- 2, закономерно способствует обсуждению роли антифибротических препаратов в лечебной тактике COVID-19 [50,51]. Данные проведенных аутопсий у 28 пациентов демонстрируют выявление организующегося и фиброзирующего фенотипов диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) в 25%(7) и 43%(12) случаев [52]. Исследование 18 хирургических биопсий у пациентов, перенесших COVID-19 (в среднем на 145 день от острых симптомов) выявило в 9 случаях паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

В настоящее время накоплен опыт назначения антифибротических препаратов у пациентов с COVID-19 в разные сроки от появления первых симптомов заболевания. 

В Японии описан случай назначения нинтеданиба в комбинации с метилпреднизолоном 78-летней женщине на 75 день от острых симптомов заболевания с положительной динамикой в виде уменьшения потребности в проведении малопоточной кислородотерапии [54]. Еще один случай с положительной клинической, функциональной и рентгенологической динамикой назначения нинтеданиба на 40 день от начала COVID-19 описан Lomanta J.M.J et al. Учитывая, что тяжелая форма COVID-19, а также необходимость в проведения ИВЛ являются факторами риска развития фиброзных изменений в легочной ткани, проведено сравнительное исследование назначения нинтеданиба пациентам в ОРИТ с первого дня интубации [55]. Пациенты, получающие нинтеданиб в течение 28 дней на период проведения ИВЛ (препарат вводился через назогастральную трубку) (n=30), по сравнению с аналогичными пациентами, но не получающими нинтеданиб (n=30), имели меньшую продолжительность механической вентиляции легких, меньший объем поражения легких при контрольном исследовании, но не имели преимущества в выживаемости [56]. В таком случае, назначение нинтеданиба может дать потенциальные преимущества для возможного уменьшения повреждения легких при COVID-19 за счет влияния на механизмы фиброзообразования [56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Выявленные патофизиологические сходства механизмов фиброзообразования при COVID-19 и ИЛФ предполагает и использование схожей терапевтической тактики [57].

Группа антифибротических препаратов, используемых для лечения ИЛФ, представлена двумя препаратами: нинтеданиб и пирфенидон. Нинтеданиб ингибирует тирозинкиназу, действует на фактор роста фибробластов (FGF), PDGF и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также ингибирует каскады активации фибробластов и миофибробластов [58]. Однако, учитывая его ингибирующее влияние на VEGF, возможно повышение риска кровотечения за счет снижения активности адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, а также развитие тромбоцитопении, связанной с ингибирующим действием на PDGF [58].

Пирфенидон оказывает прямое ингибирующее влияние на один из самых мощных факторов фиброзообразования – TGF-β, активация которого запускает каскад фиброзообразования как при ИЛФ, так и при COVID-19 [59]. Кроме этого, пирфенидон регулирует передачу сигналов к рецепторам АПФ, обладает противовоспалительным свойством, ингибирует CTGF, ТNF-α, уменьшает оксидативный стресс, апоптоз, а также влияет на регуляцию гиулоронана, основного компонента ECM [59-61]. Реализуемые эффекты пирфенидона также необходимы в лечебной стратегии COVID-19 [59]. В исследовании влияния пирфенидона в течение 4 недель на интерстициальные изменения в легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (n=73) не получено рентгенологических различий по сравнению с группой пациентов, не получающих пирфенидон (n=71), однако отмечены противовоспалительные и антитромботические преимущества терапии пирфенидоном [62].

Ограничением в использовании вышеуказанных препаратов является отсутствие инъекционной формы доставки [50]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

В рекомендациях по наблюдению и лечению пациентов с длительным COVID-19, разработанных группой экспертов из Швейцарии, рассматривается вопрос о назначении антифибротических препаратов [63]. Стоит отметить, что эксперты оставляют вопрос открытым, учитывая отсутствие завершенных рандомизированных клинических исследований (NCT04619680, NCT04541680, NCT04338802 – нинтеданиб; NCT04607928, NCT04653831 – пирфенидон) и резюмируют об отсутствии ясности в необходимости их назначения [64].

Учитывая знания о механизмах фиброзообразования при COVID-19, положительный опыт использования препаратов в клинической практике, назначение антифибротических препаратов, стоит, однако, рассматривать в качестве лечебной стратегии у части пациентов с COVID-19.

Проведено национальное многоцентровое открытое проспективное когортное исследование DISSOLVE, которое включало 13 центров и было посвящено оценке эффективности и безопасности бовгиалуронидазы азоксимера в профилактике и лечении поствоспалительного пневмофиброза и интерстициальных заболеваний легких после COVID-19, осложненного легочными проявлениями (07.20–07.21). В интерстициальной ткани накапливается большое количество гиалуроновой кислоты, которая стимулирует пролиферацию фибробластов, которые, в свою очередь, трансформируются в миофибробласты. В совокупности это приводит к феномену «жженой резины», когда объем легочной ткани начинает уменьшаться. Одна из целей предотвращения ЛФ – вмешательство в метаболизм гиалуроновой кислоты. Дисбаланс между гиалуроновой кислотой и ферментом гиалуронидазой, имеющими различные генетические контроллеры, характерен для острых состояний и повреждений. Патогенетическая терапия с применением бовгиалуронидазы азоксимера направлена на выравнивание этой диспропорции, т. к. способствует энзиматической деградации гиалуроновой кислоты. Под действием гиалуронидазы уменьшается количество гиалуроновой кислоты, что изменяет целый ряд параметров. Так, например, резко возрастает количество лимфоцитов, т. к. высокий уровень гиалуроновой кислоты имеет прямое отношение к смерти клеток. Под воздействием бовгиалуронидазы азоксимера восстанавливается нормальная структура легочной ткани, регрессируют проявления ЛФ.

В исследовании DISSOLVE оценивалась эффективность назначения бовгиалуронидазы азоксимера не позднее 2 мес. после острой фазы НКВИ у пациентов с остаточными COVID-ассоциированными поражениями легких. Показано преимущество раннего назначения данного препарата в действии на легочную функцию. Пациенты, которым был назначен бовгиалуронидазы азоксимер, обладающий антифибротическим потенциалом, демонстрировали достоверно более ранние и быстрые сроки восстановления клинико-функциональных показателей по сравнению с группой контроля. У этих пациентов отмечено более выраженное снижение одышки по шкале mMRS, повышение толерантности к физической нагрузке по данным 6-МШТ и повышение уровня SpO2 в покое. Наиболее выраженный эффект бовгиалуронидазы азоксимера был выявлен у пациентов с более тяжелым поражением функции легких, когда ФЖЕЛ статистически значимо повышалась как относительно исходного значения, так и по завершении периода наблюдения (на 180-й день). Рекомендуется назначение бовгиалуронидазы азоксимера у пациентов с остаточными COVID-ассоциированными поражениями легких (3000 ME в 2,0 мл 0,5 %-ного раствора новокаина внутримышечно 1 раз в 5 дней или в ректальных свечах 1 раз в 3 дня курсом 15процедур) [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Критерии назначения антифибротических препаратов: фиброзные изменения в легких по данным ВРКТ (паттерн ОИП или вероятной ОИП) или сохраняющиеся фиброзоподобные изменения в легких по данным ВРКТ в течение 6 месяцев от начала заболевания в сочетании с: SpO2 ≤89% в покое или после теста с 6-МШП ФЖЕЛ < 70% и/или DLco<60% от должных величин или снижение ФЖЕЛ ≥ 10% и/или DLco ≥ 15% в течение 3-6 мес. отсутствие других известных причин развития фиброзирующих ИЗЛ

В крайне тяжелых случаях COVID-19 альтернативным лечением может стать проведение трансплантации легких [65]. По данным гистологического исследования легочной ткани экплантированных легких обнаруживаются ДАП, кровотечение, ОИП, участки сотового легкого, организующаяся пневмония, волокна фибрина, утолщение интерстиция [64,65].

Литература:

  1. Vasarmidi E., Tsitoura E., Spandidos D.A. et al. Pulmonary fibrosis in the aftermath of the COVID-19 era (Review). Exp. Ther. Med. 2020; 20(3): 2557-2560. DOI: 10.3892/etm.2020.8980.
  2. Lechowicz K, Drożdżal S, Machaj F. et al. COVID-19: The Potential Treatment of Pulmonary Fibrosis Associated with SARS-CoV-2 Infection. J. Clin. Med. 2020; 9(6): 1917. DOI: 10.3390/jcm9061917.
  3. Li Y., Wu J., Wang S. et al. Progression to fibrosing diffuse alveolar damage in a series of 30 minimally invasive autopsies with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Histopathology 2021; 78(4): 542-555. DOI: 10.1111/his.14249.
  4. Konopka K.E., Perry W., Huang T. et al. Usual Interstitial Pneumonia is the Most Common Finding in Surgical Lung Biopsies from Patients with Persistent Interstitial Lung Disease Following Infection with SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2021 Nov 23]. EClinicalMedicine. 2021; 101209. DOI:10.1016/j.eclinm.2021.101209
  5. Ogata H., Nakagawa T., Sakoda S. et al. Nintedanib treatment for pulmonary fibrosis after coronavirus disease 2019. Respir. Case Rep. 2021; 9(5): e00744. DOI: 10.1002/rcr2.744.
  6. Umemura Y., Mitsuyama Y., Minami K. et al. Efficacy and safety of nintedanib for pulmonary fibrosis in severe pneumonia induced by COVID-19: An interventional study. Int. J. Infect. Dis. 2021; 108: 454-460. DOI: 10.1016/j.ijid.2021.05.055.
  7. Vitiello A, Pelliccia C, Ferrara F. COVID-19 Patients with Pulmonary Fibrotic Tissue: Clinical Pharmacological Rational of Antifibrotic Therapy [published online ahead of print, 2020 Aug 27]. SN Compr. Clin. Med. 2020; 1-4. DOI:10.1007/s42399-020-00487- 7
  8. Grześk G., Woźniak-Wiśniewska A., Błażejewski J. et al. The interactions of nintedanib and oral anticoagulants-molecular mechanisms and clinical implications. Int. J. Mol. Sci. 2020; 22: 282.
  9. Seifirad S. Pirfenidone: A novel hypothetical treatment for COVID-19. Med. Hypotheses. 2020; 144: 110005. DOI:10.1016/j.mehy.2020.110005
  10. Lin X., Yu M., Wu K. et al. Effects of pirfenidone on proliferation, migration, and collagen contraction of human Tenon's fibroblasts in vitro. Investigative ophthalmology & visual science. 2009; 50(8): 3763-70.
  11. Grattendick K.J., Nakashima J.M., Feng L. et al. Effects of three anti-TNF-alpha drugs: etanercept, infliximab and pirfenidone on release of TNF-alpha in medium and TNFalpha associated with the cell in vitro. Int Immunopharmacol. 2008; 8(5): 679-87. DOI: 10.1016/j.intimp.2008.01.013.
  12. Tzouvelekis A, Wolters PJ. Pirfenidone in the kaleidoscope: reflecting mechanisms through different angles. Eur. Respir. J. 2018; 52(5): 1802046. DOI: 10.1183/13993003.02046-2018.
  13. Zhang F, Wei Y, He L, et al. A trial of pirfenidone in hospitalized adult patients with severe coronavirus disease 2019. Chin. Med. J. (Engl). 2021; 135(3): 368-370. Published 2021; DOI :10.1097/CM9.0000000000001614 
  14. Funke-Chambour M., Bridevaux P.O., Clarenbach C.F.et al. Swiss COVID Lung Study Group and the Swiss Society of Pulmonology. Swiss Recommendations for the FollowUp and Treatment of Pulmonary Long COVID. Respiration 2021; 100(8): 826-841. DOI: 10.1159/000517255.
  15. Chen X.J., Li K., Xu L. et al. Novel insight from the first lung transplant of a COVID-19 patient. Eur. J. Clin. Invest. 2021; 51(1): e13443. DOI: 10.1111/eci.13443.
  16. Bharat A., Querrey M., Markov N.S. et al. Lung transplantation for pulmonary fibrosis secondary to severe COVID-19. Sci. Transl. Med. 2020; 12(574): eabe4282. DOI: 10.1101/2020.10.26.20218636.
  17. Статистический отчет исследования DISSOLVE v1.0 от 20.09.2021