2. ПОРАЖЕНИЕ ЛЕГКИХ ПОСЛЕ ОСТРОГО ПЕРИОДА SARS-COV-2

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

2.6.2. Ингаляции сурфактанта (С.Н.Авдеев)

В среднем у 40% пациентов после выписки из ковидного стационара сохраняется одышка на протяжении более 6 мес, а изменения на КТ легких продолжают обнаруживаться после острого периода инфекции у 76% лиц, госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии, еще в течение 6–12 мес [1,2].

Продолжительные рентгеноморфологические признаки поражения легких после COVID-19 и сопутствующие симптомы обусловлены несколькими механизмами. Во-первых, разрастанием грануляционной ткани в просветах альвеол по типу организующейся пневмонии, которое является потенциально обратимым процессом, особенно под воздействием системных ГКС [3]. Во-вторых, посттромботической облитерацией капиллярного русла, которая со временем может быть преодолена за счет неоангиогенеза. Наконец, множественные участки альвеолярного коллапса и дистелектазы, наблюдаемые у больных COVID-19 в острой фазе заболевания, вероятно, определяют длительное нарушение газообмена и сохранение зон “матового стекла” и консолидации на КТ высокого разрешения. Появление ателектазов в легких при COVID-19 связано с прямым повреждением SARS-CoV-2 альвеолоцитов II типа, продуцирующих эндогенный сурфактант и одновременно несущих на своей поверхности рецепторы к ангиотензинпревращающему ферменту [4,5].

Введение экзогенного сурфактанта способно привести к разрешению множественных ателектазов.

Легочный сурфактант представляет собой липопротеидный комплекс, покрывающий поверхность альвеолярного эпителия и располагающийся на границе раздела фаз воздухгликокаликс [6,7]. Его основными компонентами являются липиды, более 80% из которых — фосфолипиды, а также холестерин, его эфиры, триглицериды, свободные жирные кислоты. Около 10% массы сурфактанта представлено сурфактант-ассоциированными белками [8]. Легочный сурфактант синтезируется альвеолоцитами 2-го типа (А-II), хранится в ламеллярных тельцах и секретируется в альвеолярное пространство.

В пилотном исследовании, проведённом в РФ, было показано, что у большинства пациентов, перенесших тяжелую COVID-19-пневмонию, выписанных из стационара с гипоксемией, после начала лечения сурфактантом к 10-му дню наблюдалась положительная динамика – уменьшение признаков ДН, снижение потребности в кислородотерапии [3]. Наиболее значимое и более быстрое снижение потоков кислородной смеси наблюдалось у пациентов, получавших НИВЛ [3].

Методика приготовления эмульсии сурфактанта для ингаляций [9]:

Для ингаляционной терапии используют эмульсию с содержанием Сурфактанта-БЛ от 5 до 15 мг в 1 мл физиологического раствора (содержимое флакона (75 мг) разводят в 5–10 мл физиологического раствора). В зависимости от тяжести повреждения легких и выраженности гипоксемии используют от 2 до 4 ингаляций 75–150 мг Сурфактанта-БЛ в сутки, обычно на протяжении 5 дней и более. Для ингаляции Сурфактанта-БЛ могут быть использованы струйные небулайзеры (аэрозоль образуется под воздействием потока воздуха) и так называемые меш-небулайзеры (аэрозоль образуется в результате колебаний сетки-мембраны). Меш-небулайзеры имеют некоторые преимущества перед струйными из-за более высокой производительности (до 0,5 мл в минуту). Меш-небулайзеры могут использоваться при спонтанном дыхании пациентов, а также встраиваться в дыхательный контур аппаратов во время проведения НИВЛ и ВПО [9].

Рекомендации: Пациентам, перенесших тяжелую COVID-19-пневмонию, выписанным из стационара с гипоксемией (т.е. нуждающимся в кислородотерапии в домашних условиях), рекомендуется назначение ингаляционной терапии сурфактантом

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Для ингаляции Сурфактанта-БЛ могут быть использованы струйные небулайзеры или меш-небулайзеры; используют 2 ингаляции в сутки в дозе 75–150 мг Сурфактанта-БЛ, обычно на протяжении 10-14 дней.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Литература:

Cares-Marambio K, Montenegro-Jiménez Y, Torres-Castro R, Vera-Uribe R, Torralba Y, Alsina-Restoy X, Vasconcello-Castillo L, Vilaró J. Prevalence of potential respiratory symptoms in survivors of hospital admission after coronavirus disease 2019 (COVID-19): a systematic review and meta-analysis. Chronic Respiratory Disease 2021 JanDec;18:14799731211002240.
Sonnweber T, Tymoszuk P, Sahanic S, Boehm A, Pizzini A, Luger A, Schwabl C, Nairz M, Grubwieser P, Kurz K, Koppelstätter S, Aichner M, Puchner B, Egger A, Hoermann G, Wöll E, Weiss G, Widmann G, Tancevski I, Löffler-Ragg J. Investigating phenotypes of pulmonary COVID-19 recovery: a longitudinal observational prospective multicenter trial. eLife 2022 Feb;11:e72500.
Аверьянов А.В., Дивакова Т.И., Балионис О.И., Перкина А.С., Сотникова А.Г. Постковидное поражение легких с дыхательной недостаточностью: есть ли терапевтические инструменты? Практическая пульмонология 2021; №3: 15-18.
Zhang H, Penninger JM, Li Y, Zhong N, Slutsky AS. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Medicine 2020 Apr;46(4):586-90.
Schousboe P, Ronit A, Nielsen HB, Benfield T, Wiese L, Scoutaris N, Verder H, Berg RMG, Verder P, Plovsing RR. Reduced levels of pulmonary surfactant in COVID-19 ARDS. Scientific Reports 2022 Mar;12(1):4040.
Розенберг О.А. Препараты легочного сурфактанта и сурфактант-терапия ОРДС в условиях хирургической реанимации (обзор литературы). Креативная хирургия и онкология 2019; 9(1): 55–65 https://doi.org/10.24060/2076-3093-2019-9-1-50-65.
Clements J.A. Surface tension of lung extracts. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1957; 95(1): 170–172. http://dx.doi.org/10.3181/00379727 95 23156. PMID: 13432025.
King R.J., Clements J.A. Surface active materials from dog lung: composition andphysiological correlations. Am. J. Physiol 1972; 223(3): 715–726. PMID: 506862.
Баутин А.Е. Применение препарата сурфактанта в комплексной терапии острого респираторного дистресс-синдрома. Методические рекомендации. 2021: 42с.

2.6.3. Антисклеротическая и антифибротическая терапия (И.В.Лещенко, А.Г.Малявин)

Лечебная стратегия при возможных фибротических нарушениях в легких по данным ВРК

Изменения на ВРКТ	Лечебные мероприятия	Медикаментозная терапия
Организующаяся пневмония или ретикулярные изменения, утолщение междольковых перегородок, «матовые» уплотнения, субплевральные паренхиматозные тяжи	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О₂-терапия (по показаниям) Рассмотреть возможность назначения средних/низких доз системных кортикостероидов*	Преднизолон или другой СКС в эквипотентной дозе: 25 мг/ сут 3 нед.; 20 мг/ сут 1 нед; 15 мг/ сут 1 нед.; 10 мг/ сут 1 нед.; 5 мг/ сут 1 нед. 2,5 мг/сут 1 нед.
Фиброзирующие изменения в легких: ретикулярные изменения с тракционными бронхоэктазами/ бронхиолоэктазами, с наличием или отсутствием «сотовой перестройки» и поражением легочной ткани >10%	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О₂-терапия (по показаниям) Рассмотреть возможность назначения антифибротических препаратов	Нинтеданиб 300 мг/ сут или пирфенидон по схеме в течение 6-ти более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLcо)
«Новые» эмфизематозные или кистозные изменения в легких	Немедикаментозная терапия Симптоматическая терапия, О₂-терапия (по показаниям)	-
Фиброзоподобные, субплевральные ретикулярные изменения, без «сотовой» перестройки, утолщение прилегающей плевры	Немедикаментозная терапия* Симптоматическая терапия, О₂-терапия (по показаниям) Рассмотреть возможность назначения N-ацетилцистеина	N-ацетилцистеин 1800 мг/сут в течение 6-ти и более месяцев при сохраняющемся прогрессировании функциональных показателей (ФЖЕЛ, DLcо) без признаков ОИП или вероятной ОИП по данным ВРКТ

Примечание: * - в зависимости от клинической ситуации по показаниям доза, кратность и продолжительность применения кортикостероидов может меняться на основе решения врачебного консилиума.

Методы немедикаментозной терапии:

Инспираторный тренинг дыхательные упражнения. при коронавирусном поражении легких, вследствие повреждения альвеол для улучшения вентиляционной способности легких, улучшения механики дыхания, работы дыхательной мускулатуры
Вибрационно-перкуссионная терапия. метод сочетает механическое воздействие высокочастотной вибрацией и компрессией на грудную клетку
Индивидуальные рекомендации по питанию – персонифицированные витамин С витамин D витаминно-минеральные комплексы мульти+омега-3 ПНЖК нутритивная поддержка. разработка индивидуальной диеты с учетом наличия сопутствующей патологии

Выявленные по данным ВРКТ изменения, соответствующие фиброзным и полученные, впоследствии, данные о патоморфологических изменениях в легочной ткани, а также знания о механизмах возможного фиброзообразования при инфицировании SARSCoV- 2, закономерно способствует обсуждению роли антифибротических препаратов в лечебной тактике COVID-19 [50,51]. Данные проведенных аутопсий у 28 пациентов демонстрируют выявление организующегося и фиброзирующего фенотипов диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) в 25%(7) и 43%(12) случаев [52]. Исследование 18 хирургических биопсий у пациентов, перенесших COVID-19 (в среднем на 145 день от острых симптомов) выявило в 9 случаях паттерн обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) [53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

В настоящее время накоплен опыт назначения антифибротических препаратов у пациентов с COVID-19 в разные сроки от появления первых симптомов заболевания.

В Японии описан случай назначения нинтеданиба в комбинации с метилпреднизолоном 78-летней женщине на 75 день от острых симптомов заболевания с положительной динамикой в виде уменьшения потребности в проведении малопоточной кислородотерапии [54]. Еще один случай с положительной клинической, функциональной и рентгенологической динамикой назначения нинтеданиба на 40 день от начала COVID-19 описан Lomanta J.M.J et al. Учитывая, что тяжелая форма COVID-19, а также необходимость в проведения ИВЛ являются факторами риска развития фиброзных изменений в легочной ткани, проведено сравнительное исследование назначения нинтеданиба пациентам в ОРИТ с первого дня интубации [55]. Пациенты, получающие нинтеданиб в течение 28 дней на период проведения ИВЛ (препарат вводился через назогастральную трубку) (n=30), по сравнению с аналогичными пациентами, но не получающими нинтеданиб (n=30), имели меньшую продолжительность механической вентиляции легких, меньший объем поражения легких при контрольном исследовании, но не имели преимущества в выживаемости [56]. В таком случае, назначение нинтеданиба может дать потенциальные преимущества для возможного уменьшения повреждения легких при COVID-19 за счет влияния на механизмы фиброзообразования [56].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

Выявленные патофизиологические сходства механизмов фиброзообразования при COVID-19 и ИЛФ предполагает и использование схожей терапевтической тактики [57].

Группа антифибротических препаратов, используемых для лечения ИЛФ, представлена двумя препаратами: нинтеданиб и пирфенидон. Нинтеданиб ингибирует тирозинкиназу, действует на фактор роста фибробластов (FGF), PDGF и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), а также ингибирует каскады активации фибробластов и миофибробластов [58]. Однако, учитывая его ингибирующее влияние на VEGF, возможно повышение риска кровотечения за счет снижения активности адгезии тромбоцитов и лейкоцитов, а также развитие тромбоцитопении, связанной с ингибирующим действием на PDGF [58].

Пирфенидон оказывает прямое ингибирующее влияние на один из самых мощных факторов фиброзообразования – TGF-β, активация которого запускает каскад фиброзообразования как при ИЛФ, так и при COVID-19 [59]. Кроме этого, пирфенидон регулирует передачу сигналов к рецепторам АПФ, обладает противовоспалительным свойством, ингибирует CTGF, ТNF-α, уменьшает оксидативный стресс, апоптоз, а также влияет на регуляцию гиулоронана, основного компонента ECM [59-61]. Реализуемые эффекты пирфенидона также необходимы в лечебной стратегии COVID-19 [59]. В исследовании влияния пирфенидона в течение 4 недель на интерстициальные изменения в легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (n=73) не получено рентгенологических различий по сравнению с группой пациентов, не получающих пирфенидон (n=71), однако отмечены противовоспалительные и антитромботические преимущества терапии пирфенидоном [62].

Ограничением в использовании вышеуказанных препаратов является отсутствие инъекционной формы доставки [50]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 5)

В рекомендациях по наблюдению и лечению пациентов с длительным COVID-19, разработанных группой экспертов из Швейцарии, рассматривается вопрос о назначении антифибротических препаратов [63]. Стоит отметить, что эксперты оставляют вопрос открытым, учитывая отсутствие завершенных рандомизированных клинических исследований (NCT04619680, NCT04541680, NCT04338802 – нинтеданиб; NCT04607928, NCT04653831 – пирфенидон) и резюмируют об отсутствии ясности в необходимости их назначения [64].