1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология данного заболевания носит мультифакторный характер и до конца не выяснена. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые [11].
Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ. Гетерогенные мутации гена АВСВ4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, в которых у женщин во время беременности развивалось данное заболевание [11]. Частота этих мутаций среди пациенток европейской популяции с ВХБ составила 16% [13–16]. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах.
Отмечена генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам [17]. Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ВХБ чаще обнаруживают заболевания ЖКТ и эндокринной системы [17].
В настоящее время описаны полиморфизмы 6 генов-каналикулярных транспортеров, влияющих на синтез и транспорт желчных кислот, транспорт конъюгированных метаболитов, лекарственной резистентности и т.д. Недавнее исследование с использованием микроматричной технологии у 12 женщин с ВХБ и у 12 здоровых людей из контрольной группы показало, что 20 генов потенциально коррелируют с ВХБ. Среди них активация рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA-2) может указывать на ее роль в патогенезе зуда при ВХБ [14].
Отмечено, что беременные с ВХБ в 93,8% случаев до беременности или во время нее применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибактериальные препараты системного действия, гормональные контрацептивы системного действия). По данным некоторых исследований, обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приемом производных прегн-4-ена [11, 17].
Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость наблюдается у женщин с многоплодной беременностью. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона [11, 18].
Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин [18].
Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врожденных дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов [11, 17]. К факторам риска развития ВХБ относят ГСД, преэклампсия [6, 19], дефицит селена, витамина D [20], многоплодная беременность, возраст женщины старше 35 лет [17], а также аллергические/атопические реакции [21]. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60–70%[5, 6].
Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания [6, 9, 17].
Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы [13, 14, 17, 18, 22].