1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Этиология
Высокая частота выявления ХЗВ свидетельствует о существенной роли наследственности в природе данного заболевания. Известно, что риск развития варикозной болезни у детей достигает 90% в случае, когда оба родителя страдают заболеванием, 25% для мальчиков и 62% для девочек, когда патология имеется у одного из родителей, и 20%, когда оба родителя здоровы [1]. Точные представления о генетических основах развития ХЗВ отсутствуют, но в последние годы началось активное изучение этого аспекта проблемы, прежде всего, у больных с ВБНК [2–4].
Ген FOXC2 кодирует фактор транскрипции, необходимый для развития венозных и лимфатических сосудов в эмбриональном и постнатальном периодах [5–8]. Играя важную роль в формировании венозных клапанов, FOXC2, при развитии в нем мутаций, может становится причиной клапанной недостаточности поверхностных и глубоких вен [9,10]. Усиление экспрессии фактора FOXC2 наблюдают при развитии венозной гипертензии, это влечет за собой повышение синтеза мРНК эндотелиального маркера Dll4 (Delta like ligand 4), ассоциированного с секрецией протеина Hey2 [8,11]. Индукция пути FOXC2-Dll4-Hey2 активирует пролиферацию гладкомышечных клеток и ремоделирование венозной стенки у пациентов с варикозной болезнью. При исследовании, проведенном на материале, полученном от жителей нашей страны, представлены данные, говорящие о возможной значимости отдельных гаплотипов (rs7189489 C–rs4633732 T–rs34221221 C–rs1035550 C– rs34152738 T–rs12711457 G) в развитии варикозной болезни [12].
Ген MCP1 кодирует синтез белка-хемоаттрактанта моноцитов (monocyte chemoattractant protein 1) [13]. Основная функция МСР-1 заключается в привлечении к зоне воспаления моноцитов, базофилов, Т-лимфоцитов [14]. Белок МСР-1 способен стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток в стенке вены [11]. Показано, что гомозиготный генотип G/G ассоциирован с клиническим классом С2, с ранней манифестацией (до 30 лет) варикозной болезни и обнаруживается у больных без очевидной семейной истории заболевания [14]. Нельзя исключить, что данный ген в большей степени играет роль в инициации заболевания, нежели в его прогрессировании.
У представителей европейских стран была показана более высокая частота развития венозных трофических язв у носителей аллеля rs1800562A гена гемохроматоза HFE p.С282Y [15]. В отечественном исследовании не было обнаружено достоверной связи между наличием этого аллеля HFE p.С282Y и частотой развития трофических язв, хотя его чаще обнаруживали у больных с варикозной болезнью. Напротив, эта связь прослеживалась с другим аллелем HFE p.63D (rs1799945), которого нет у европейцев [16].
К другим наиболее изученным генам, возможно обусловливающим инициацию или развитие ХЗВ и их осложнений, относятся MMPs/TIMPs, COL1A2, VEGF, Procollagen. Широко изучаются COL1A2, HSP90, ILK, MGP, Oct-1, TGF-α1, Type I и III collagen, VEGF-A, VEGF-R в возникновении варикозной болезни, а также COL1A2, a-FGF, FGF-R, BAT1, ER-b, FPN1, IL-1, MTHFR, Procollagen, TNF-α, Роль гена VEGF в развитии хронической венозной недостаточности уже показана в ряде исследований [4].
Этиология таких первичных ХЗВ, как флебодисплазии, ретикулярные вены, телангиэктазы, малоизучена.
Патогенез
Патогенез ХЗВ, является комплексным и мультифакторным процессом. К настоящему времени сложились следующие представления о механизмах повреждения венозной стенки и клапанов при варикозной болезни. Развивающиеся в венах нижних конечностей нарушения характера кровотока приводят к изменению «напряжения сдвига», т.е. механического напряжения мембраны эндотелиоцита, возникающее в ответ на ее смещение ламинарным потоком крови. Вследствие венозного стаза, на поверхности эндотелия формируются зоны с низким или нулевым напряжением сдвига, что не может не отразиться на функциональной активности клеток [15–18]. В частности, разнонаправленный сдвиг, возникающий в результате ретроградного потока крови, может спровоцировать появление воспалительных и тромбогенных фенотипов эндотелиоцитов, которые приобретают способность фиксировать на своей поверхности форменные элементы крови (лейкоциты, тромбоциты) и белковые молекулы [19,20].
Именно роллингу, адгезии и активации лейкоцитов на поверхности морфологически неповрежденного, но дисфункционирующего эндотелия отводится существенная роль в патогенезе варикозной трансформации вен. Накопленные в последние годы данные, свидетельствуют, что в основе перестройки стенки вен, а также венозных клапанов лежит особый воспалительный процесс [16,21–26]. Данное положение подтверждается тем, что при варикозном расширении была выявлена инфильтрация венозной стенки и створок клапанов моноцитами и макрофагами. Причем, клеточные инфильтраты формируются на участках венозной стенки, эндотелиоциты которой продуцируют молекулы клеточной адгезии [6,15,21,23].
Протеолитические ферменты, в частности матриксные металлопротеиназы, синтезируемые эндотелиоцитами и макрофагами вызывают деградацию протеинов, формирующих внеклеточный матрикс венозной стенки [6,27–29]. Каскад воспалительных изменений, сопровождающийся выработкой медиаторов воспаления, факторов роста и приводит к трансформации венозной стенки и клапанов [6,24]. Следует отметить, что все инициируемые лейкоцитарно-эндотелиальным взаимодействием патологические процессы очень сложны и окончательно не изучены.
В патологический процесс при ВБНК вовлекаются все элементы венозной стенки [30–32]. Во внутренней оболочке в первую очередь страдает эндотелий, непосредственно подвергающийся неблагоприятному воздействию патологических нарушений венозного оттока. При световой и электронной микроскопии выявлены изменения эндотелиоцитов и их структурного расположения, вплоть до полного повреждения эндотелиальной выстилки [33,34]. В целом на начальных стадиях заболевания в варикозно расширенных венах выявляется утолщение интимы [6,30,34]. Обусловлено это изменениями в субэндотелиальном слое, в котором отмечается увеличение содержания эластических и коллагеновых волокон, миграция мышечных клеток в субэндотелий, на фоне дистрофических изменений типа мукоидного и фибриноидного воспаления [31,34]. На более поздних стадиях развивается фиброз внутренней оболочки вен, эластичные волокна утолщаются, а внутренняя мембрана разрыхляется и разрушается [30,33,35].