3.1.2. Медикаментозная терапия
Этиотропная фармакотерапия гонартроза до настоящего времени не разработана, поэтому медикаментозное лечение имеет симптоматическую направленность.
Пациентам преимущественно с начальными стадиями гонартроза вне зависимости от выраженности болевого синдрома рекомендуется назначение симптоматических лекарственных средств замедленного действия (СЛСЗД):
- Препаратов хондроитина сульфата, глюкозамина, а также их комбинаций взрослым пациентам перорально или в виде растворов парентерально в соответствии с инструкциями по применению указанных препаратов для эффективного облегчения симптоматики гонартроза и получения структурно-модифицирующего эффекта при длительном использовании [81, 174, 175, 182].
Препарата на основе неомыляемых соединений масел авокадо и сои (МНН: авокадо плодов и соевых бобов масел неомыляемые соединения) для облегчения симптоматики гонартроза у пациентов с 18 лет и старше в дозе 300 мг в день [78, 176].
Препарата диацереин для облегчения симптоматики гонартроза у пациентов с 18 лет и старше [186, 198, 199, 206].
Препаратов из группы М09АХ «Прочие препараты для лечения заболеваний костно-мышечной системы» на основе биоактивного концентрата из мелких морских рыб или гликозаминогликан-пептидного комплекса для снижения выраженности симптоматики гонартроза у пациентов с 18 лет и старше [177, 178].
Комментарии: В настоящее время хондроитина сульфат, глюкозамин и их комбинации, а также препараты на основе неомыляемых соединений масел авокадо и сои (МНН: авокадо плодов и соевых бобов масел неомыляемые соединения) у взрослых пациентов, диацереин у взрослых пациентов выделяют в отдельную группу симптоматических лекарственных средств замедленного действия (СЛСЗД), которые по международной классификации лекарственных средств АТХ (Анатомо-терапевтическо-химическая классификация) относят к группе М01АХ — «Другие нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты» и считают базисной терапией при остеоартрите [73, 174, 179, 194, 195]. Следует особо отметить, что указанные препараты имеют различную доказательную базу своей эффективности при остеоартрите.
Наиболее изученными в плане эффективности и безопасности использования при остеоартрите являются препараты хондроитина сульфата, глюкозамина и их комбинаций. Эти препараты обладают не только обезболивающим и противовоспалительным эффектом, но способны также замедлять прогрессирование гонартроза и откладывать выполнение операций эндопротезирования коленных суставов. Выраженный симптоматический эффект от применения СЛЗД развивается через 8–12 недель после начала приема, но для структурно-модифицирующего действия препаратов продолжительность лечения должна составлять не менее двух лет [179–182, 185, 197]. Суточными терапевтическими дозами являются 1500 мг — для глюкозамина и более 800 мг — для #хондроитина сульфата. При этом расчет терапевтической дозы для глюкозамина выполнен на основе проведенных исследований с глюкозамином сульфатом. Стандартный режим приема хондроитина сульфата перорально — по 500 мг 2 раза в сутки, но в рандомизированных клинических исследованиях в сравнении с целекоксибом (противопоказан до 18 лет) данный препарат показал сопоставимую эффективность при приеме #800 мг [228] или #1200 мг [185], каждые 24 часа. В начале терапии для повышения биодоступности и достижения более быстрого обезболивающего эффекта препараты на основе хондроитина сульфата, глюкозамина и другие препараты из группы СЛСЗД могут назначаться пациентам с 18 лет и старше парентерально, например, в виде внутримышечных инъекций, в соответствии с действующими инструкциями по их применению [196].
В отличие от НПВП, препараты группы СЛСЗД после прекращения лечения обладают эффектом последействия в течение двух — четырех месяцев. Недавние систематические обзоры и метаанализы рандомизированных клинических исследований подтвердили эффективность препаратов данной группы в лечении пациентов с остеоартритом [174, 175], что привело к включению указанных препаратов в международные клинические рекомендации [80]. Однако результаты последних метаанализов свидетельствуют, что положительные данные об эффективности оригинальных стандартизированных лекарственных препаратов из группы СЛСЗД не могут быть экстраполированы на дженерики, биологически активные добавки и прочие незарегистрированные как фармакологическое средства субстанции [81, 183].
По данным метаанализа кристаллический глюкозамина сульфат достоверно снижал боль, улучшал функцию сустава и снижал болевой синдром при остеоартрите, в то время как другие формы не демонстрировали достоверной разницы по этим показателям по сравнению с плацебо [184]. Этот препарат демонстрировал также сопоставимую с ибупрофеном** эффективность в отношении купирования боли и улучшения функции сустава уже со второй недели применения [80]. В других исследованиях было показано, что глюкозамина сульфат замедлял сужение суставной щели и снижал потребность в эндопротезировании суставов при остеоартрите у пациентов на протяжении 8 лет наблюдения [179, 180, 182]. В двухлетнем рандомизированном контролируемом исследовании было доказано значимое снижение потери объема суставного хряща по данным количественной МРТ при приеме #хондроитина сульфата в дозе 1200 мг/сутки у пациентов с остеоартритом коленного сустава [185].
Недавний метаанализ эффективности и безопасности препарата на основе неомыляемых соединений масел авокадо и сои (МНН: авокадо плодов и соевых бобов масел неомыляемые соединения) продемонстрировал значительный симптоматический эффект в плане снижения болевого синдрома при сравнимой с плацебо частоте нежелательных явлений [176]. Однако нет убедительных данных о наличии у него структурно-модифицирующего действия.
Препараты на основе биоактивного концентрата из мелких морских рыб, а также препараты гликозаминогликан-пептидного комплекса, которые имеют показания к применению при гонартрозе, также продемонстрировали в плацебоконтролируемых РКИ симптоматическую эффективность в отношении снижения боли [177, 178].
К группе СЛСЗД относят также диацереин, эффективность которого в отношении снижения выраженности болевого синдрома и предотвращения сужения суставной щели при остеоартрите, в том числе — при гонартрозе, до недавнего времени считалась сомнительной [186]. Однако проведенное в 2019 году международное многоцентровое двойное слепое сравнительное исследование целекоксиба и диацереина подтвердило анальгетическую и противовоспалительную эффективность последнего при остеоартрите [198]. Имеются также сведения о структурно-модифицирующем эффекте диацереина в отношении суставного хряща при коксартрозе, полученные в ходе длительного трехгодичного исследования [199]. Эффективность и безопасность диацереина при остеоартрите коленного сустава была также подтверждена в метаанализе, обобщившем результаты 12 рандомизированных клинических исследований, включавших 1732 профильных пациента [206]. Поэтому диацереин может быть альтернативой применению препаратов из группы НПВП при лечении гонартроза, особенно у больных, имеющих противопоказания для подобной терапии, так как не вызывает нежелательных явлений, характерных для применения НПВП. Однако следует учитывать, что прием указанного препарата может вызывать нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: диарею, метеоризм, боли в эпигастральной области.
В случае отсутствия в течение трех месяцев клинического эффекта у пациентов, получающих препараты из группы СЛСЗД, целесообразно рассмотреть их замену на другие препараты указанной группы или дополнительное назначение препаратов из других фармакологических групп с учетом целесообразности окончательной оценки эффективности препаратов СЛСЗД после завершения полного лечебного курса, продолжающегося обычно 5–6 месяцев
Взрослым пациентам с гонартрозом при умеренном и выраженном болевом синдроме для быстрого и эффективного уменьшения болей в пораженных коленных суставах рекомендовано назначение нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (НПВП) с учетом коморбидности пациентов [66, 68, 70].
Для купирования умеренно выраженной боли при гонартрозе до назначения пероральных НПВП взрослым пациентам рекомендуется использование трансдермальных (топических) форм НПВП [65, 80].
Комментарии: Недавний метаанализ показал, что эторикоксиб в дозе 60 мг/сут и диклофенак** в дозе 150 мг/сутки являются весьма эффективными пероральными НПВП для снятия боли и улучшения функции у пациентов с гонартрозом и коксартрозом [66]. Однако такая терапия не подходит пациентам с сопутствующими заболеваниями или для длительного применения из-за увеличения риска нежелательных явлений (НЯ), особенно при использовании диклофенака**. Местное применение диклофенака (у пациентов старше 12 лет) при гонартрозе в дозе 70–81 мг/сутки является эффективной и безопасной лечебной стратегией [66]. Кроме того, локальные формы и других НПВП оказывают выраженный анальгетический эффект при гонартрозе, обладают хорошей переносимостью и практически не вызывают системных побочных эффектов, так как их концентрация в системном кровотоке не превышает 5–15% по сравнению с пероральным приемом тех же НПВП [65, 66, 168].
Взрослым пациентам с болевым синдромом рекомендуется назначение непрерывного курса НПВП, который обеспечивает лучший контроль симптомов при гонартрозе, чем прием НПВП в режиме «по требованию» [68, 149, 153].
Комментарии: Применение группы нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов (НПВП), обладающих противовоспалительным и обезболивающим действием, считается основой медикаментозного лечения пациентов с гонартрозом. НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при лечении хронической боли не уступают по эффективности трамадолу** (противопоказан до 14 лет) [1]. При этом следует учитывать, что клиническая эффективность рекомендуемых доз НПВП примерно одинакова, а основное различие заключается в индивидуальной реакции пациентов на конкретный препарат. Поэтому выбор лекарственного средства из этой группы для терапии у профильных пациентов должен осуществляться индивидуально с учетом фармакологических особенностей каждого препарата и коморбидности (сопутствующих заболеваний) конкретного пациента [69]. Все НПВП в средних и максимальных терапевтических дозах при длительном применении имеют равный обезболивающий потенциал. Принятие решения о модификации НПВП терапии целесообразно через 5–7 суток от начала лечения препаратами данной группы (при неэффективности предшествующей анальгетической терапии).
Прием НПВП может приводить к развитию серьезных НЯ, наиболее распространенными из которых являются эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кардиоваскулярные осложнения и нарушение функции почек [68]. Следует отметить, что большинство побочных эффектов слабо выражены и являются транзиторными. Тем не менее, поражение ЖКТ может приводить в ряде случаев к кровотечениям и перфорациям (частота встречаемости — 0,25–1,58%). Основными факторами риска развития НЯ со стороны ЖКТ являются возраст >65 лет, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также кровотечение из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, сопутствующий прием антитромботических средств [61]. Основными факторами риска развития НЯ со стороны ССС являются кардиоваскулярные заболевания (ИБС, ГБ, ХСН и др.), а также высокий кардиоваскулярный риск [68].
Длительность использования и режим применения НПВП зависят от особенностей клинической картины гонартроза и необходимости контроля суставной боли. Нет четких данных, подтверждающих целесообразность длительного использования НПВП при гонартрозе. Эти препараты следует использовать только для контроля боли, и при достижении значимого улучшения их следует отменять. В зависимости от клинической ситуации, НПВП могут использоваться продолжительными или короткими курсами, а также в режиме «по требованию» для купирования обострений заболевания [148, 149]. Однако, как указано выше, курсовой прием НПВП обеспечивает лучшее купирование боли, чем режим «по требованию» [68, 149, 153].
Взрослым пациентам с язвенной болезнью и риском развития перфораций, кровотечения и других серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ рекомендуется использовать НПВП, механизм которых связан с преимущественным ингибированием ЦОГ-2 [144].
Взрослым пациентам с диспептическими явлениями рекомендуется назначать неселективные НПВП в комбинации с ингибиторами протонного насоса (ИПН) [144].
Комментарии: Выбор оптимального лечения для снятия боли, купирования воспаления и защиты желудочно-кишечного тракта должен быть индивидуальным в зависимости от рисков для пациента. НПВП, механизм которых связан с преимущественным блокированием ЦОГ-2 являются препаратами выбора при наличии следующих факторов риска развития нежелательных явлений: возраст старше 65 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни или желудочно-кишечного кровотечения, одновременный прием кортикостероидов системного действия или антитромботических средств, наличии тяжелых сопутствующих заболеваний.
При умеренном риске кардиоваскулярных осложнений у пациентов 18 лет и старше рекомендуется кратковременное использование производных пропионовой кислоты (напроксен, ибупрофен**) или низкие дозы целекоксиба [68, 145].
Взрослым пациентам с ОА и очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений не рекомендуется назначать НПВП [70, 145].
Комментарии: Частота нетяжелых осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема НПВП постоянно повышается и становится значимой уже через 4 недели [68]. Таким образом, при назначении приема НПВП следует учитывать возможное раннее появлении незначительных нежелательных явлений, а также переносимость препарата и предпочтения пациента. При длительном использовании НПВП целесообразно мониторировать состояние желудочно-кишечного тракта, функцию печени и почек и измерение артериального давления на периферических артериях у профильных пациентов [69, 154].
Не рекомендуется у взрослых и детей одновременное использование двух и более разных препаратов из группы НПВП, так как это увеличивает риск развития НЯ [69].
Парацетамол** рекомендуется взрослым и детям в соответствии с действующей инструкцией по его применению при неэффективности или при наличии противопоказаний к применению НПВП [71, 231].
Комментарии: Парацетамол** долгое время считался препаратом выбора при слабых или умеренных болях при остеоартрите (ОА) без признаков выраженного воспаления, поскольку полагали, что его анальгетическая эффективность сопоставима с НПВП. Однако, последующие исследования показали не только его низкую анальгетическую эффективность, сопоставимую с плацебо при ОА коленных суставов, но и частые нежелательные явления со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы [66, 71]. Поэтому, в настоящее время, он может использоваться при неэффективности или наличии противопоказаний к НПВП в суточной дозе не выше 3,0 г. при условии достижения удовлетворительного клинического эффекта. Кроме того, препарат не следует назначать больным с поражениями печени и хроническим алкоголизмом.