Сепсис (у взрослых)

Комментарий. В недавних наблюдательных и кластерных рандомизированных исследованиях показано, что контроль очага инфекции был связан с улучшением выживаемости [113,114,116,], поэтому он должен быть выполнен как можно скорее [2,115,116]. С клинических позиций ясно, что без адекватной санации очага инфекции рассчитывать на позитивный исход лечения сепсиса невозможно, поэтому в международных рекомендациях SSC-2021 данная рекомендация получила статус "лучшая клиническая практика". Однако в настоящее время имеются лишь ограниченные данные в отношении оптимальных сроков хирургической санации очага инфекции. Предпочтительно это следует делать в течение до 12 часов, поскольку за пределами этого срока обычно демонстрируется снижение выживаемости [115-121]. Неспособность продемонстрировать пользу от контроля источника, реализованного менее чем за 6 часов от установления диагноза, может быть следствием ограниченного числа пациентов и неоднородности вмешательства. Следовательно, любое необходимое вмешательство по контролю источников при сепсисе и септическом шоке в идеале должно быть осуществлено, как только для этого будут созданы условия как с медицинской, так и с организационной точек зрения [2, 116].

Надлежащий контроль источника инфекции - ключевой принцип в лечении сепсиса и септического шока [37, 122, 123]. Он может включать дренирование абсцесса, удаление инфицированной некротической ткани и потенциально инфицированного устройства, а также окончательный контроль источника в условиях продолжающегося микробного заражения [124].

Источники инфекции, которые могут быть эффективно санированы хирургическим путем, включают внутрибрюшные абсцессы, перфорацию желудочно-кишечного тракта, ишемию кишечника или заворот, холангит, холецистит, пиелонефрит, связанный с обструкцией или абсцессом, некротизирующую инфекцию мягких тканей, другие инфекции полостей (например, эмпиему или септический артрит), инфекции имплантированных устройств и др.

Хирургическая тактика санации очага при инфекциях различной локализации: оперативно-технические приемы, выбор метода и способа операции, особенности дренирования; ведение послеоперационной раны и др. подробно изложены в различных российских и международных рекомендациях, руководствах, публикациях:

1. инфекции кожи и мягких тканей [125, 126, 127, 128];
2. инфекции костей и суставов [129, 130, 131, 132, 133];
3. осложненные интраабдоминальные инфекции, панкреатит [134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146];
4. воспалительные заболевания позвоночника, головного и спинного мозга [147, 148, 149];
5. ЛОР-патология: острый гнойный средний отит, хронический гнойный средний отит, острый синусит, острый тонзиллофарингит, паратонзиллярный абсцесс [159-155];
6. абсцесс легкого, гангрена легкого, эмпиема, медиастинит [156-159];
7. стернальная инфекция, протезный эндокардит [160-169].
8. острая урологическая патология: острый обструктивный пиелонефрит, паранефрит (апостематозный, абсцесс почки, карбункул почки); острый простатит с формированием абсцесса; острый орхит, эпидидимит, орхоэпидидимит [170].
9. инфекции в акушерстве и гинекологии [171-178].

Некротическая ткань является причиной инфекции, и раннее вмешательство является основным принципом лечения. Однако некроз поджелудочной железы не подпадает под этот общий принцип раннего вмешательства. Уровень смертности при поздних вмешательствах оказывается ниже, чем при ранних операциях; поэтому, вполне вероятно, что преимущества позднего вмешательства перевешивают его вред [75, 146].

Своевременность выполнения операции подразумевает, что эффект вмешательства сопоставим с риском его выполнения. Это предполагает стабилизацию витальных функций пациента в результате мероприятий интенсивной терапии, темп которых должен быть максимально быстрым [2]. При некротических инфекциях кожи и мягких тканей, осложненных интраабдоминальных инфекциях с синдромом абдоминальной гипертензии, характеризующихся быстро прогрессирующим течением с развитием септического шока, достижение полной стабилизации невозможно до тех пор, пока распространение инфекционного процесса не будет остановлено. В этих случаях операция может рассматриваться как часть комплекса реанимационных мероприятий [111].

При выборе оптимальных методов контроля источников необходимо взвесить преимущества и риски конкретного вмешательства, предпочтения пациента, опыт клинициста, доступность и риски конкретных процедур. При этом предпочтение следует отдавать наименее инвазивному варианту, который способен эффективно обеспечивать контроль источника инфекции. Открытое хирургическое вмешательство следует рассматривать, когда другие интервенционные подходы изначально не могут обеспечить надежный контроль очага инфекции, недостаточно эффективны или не могут быть выполнены своевременно. Доступность необходимого оборудования, квалификация и опыт персонала медицинской организации также могут играть роль в принятии решения о выборе хирургической тактики. В целом польза от хирургической санации источника инфекции перевешивает вред, в том числе и тот, который может быть причинен операцией как таковой [115, 116].

Клинический опыт свидетельствует, что без надлежащего контроля источника инфекции состояние больных не улучшается, несмотря на интенсивную инфузионную и антибактериальную терапию, поэтому продолжительные усилия по стабилизации состояния вместо контроля источника, особенно у больных с септическим шоком, обычно не рекомендуются [2, 179].

Комментарий. Удаление потенциально инфицированного устройства для внутрисосудистого доступа считается основным элементом надлежащего контроля источника при катетер-ассоциированных инфекциях кровотока [124], даже с учетом риска осложнений, связанных как с удалением инфицированного катетера, так и с установкой нового сосудистого доступа, поэтому в международных рекомендациях SSC-2021 данная рекомендация получила статус "лучшая клиническая практика" [37].

При отсутствии септического шока или фунгемии некоторые инфекции имплантированного туннельного катетера можно эффективно лечить с помощью длительной антимикробной терапии, если удаление катетера невозможно или нецелесообразно [180, 181], однако удаление катетера в сочетании с адекватной антимикробной терапией является в большинстве случаев предпочтительной тактикой.

Комментарий. Раннее начало эффективной антимикробной терапии является одним из наиболее важных факторов снижения летальности у пациентов с сепсисом [182, 183]. Однако необходимо избегать неоправданного назначения антибактериальных препаратов системного действия у пациентов с клинической симптоматикой, аналогичной таковой при сепсисе, но обусловленной неинфекционными причинами. Неоправданное назначение антибактериальных препаратов системного действия приводит к неблагоприятным последствиям, таким как нежелательные побочные реакции, включая инфицирование Clostridioides difficile и селекцию антибиотикорезистентности [186-188].

Снижение летальности за счет раннего назначения эффективной антимикробной терапии наиболее значимо для пациентов с септическим шоком, у которых проведенные исследования демонстрируют выраженную ассоциацию между временем до начала антимикробной терапии и летальностью.

В исследовании, включавшим 49331 пациента, получавших лечение в 149 американских госпиталях, каждый дополнительный час от момента поступления в отделение интенсивной терапии до назначения антимикробной терапии приводил к увеличению риска госпитальной летальности (ОШ 1,04, p<0,001; для пациентов, получающих адренергические и дофаминергические средства (с преимущественно вазопрессорным действием) - 1,07; 95% ДИ (1,05−1,09) для пациентов, не получающих адренергические препараты с вазопрессорным действием - 1,01; 95% ДИ (0,99−1,04) [189]. В исследовании, проведенном в Калифорнии и включавшем 35 тыс. пациентов, каждый дополнительный час от момента поступления в отделение интенсивной терапии был ассоциирован с увеличением шанса госпитальной летальности в 1,09 раз (1,07 для пациентов с "тяжелым сепсисом" [лактат ≥ 2 ммоль/л, как минимум 1 эпизод гипотензии, необходимость вентиляции легких или наличие органной дисфункции]; в 1,14 раза - для пациентов с септическим шоком) [184.]. В еще одном американском исследовании (10 811 пациентов), каждый час отсрочки начала антимикробной терапии приводил к увеличению шанса госпитальной летальности в 1,16 раза [190]. В то же время в ряде других исследований не было выявлено значимой ассоциации между временем начала антимикробной терапии и летальностью, но все вышеупомянутые исследования являлись обсервационными и имели существенный риск искажения результатов ввиду небольшого размера выборки, неоптимального учета факторов риска и других проблем дизайна исследований [156,191-196].

Комментарий. На настоящий момент MRSA в Российской Федерации имеют относительно невысокую роль при внебольничных инфекциях (8,8% от всех внебольничных штаммов S.aureus в 2018-2020 гг. [https://amrmap.ru/?id=Ykz2U51SH33SH10]). Среди нозокомиальных штаммов S.aureus MRSA в 2018-2020 гг. составляли 30,3% [https://amrmap.ru/?id=NJT1P31eF36eF10]. Однако, учитывая снижение в целом роли S.aureus при нозокомиальных инфекциях (7,7% в 2018-2020 гг. [https://amrmap.ru/?id=fYOiz011Y501Y10]), доля MRSA составляет около 2,3% от всех изолятов микроорганизмов, выделяемых при нозокомиальных инфекциях в РФ.

Имеющиеся данные обсервационных исследований по влиянию включения антибактериальных препаратов системного действия, активных против MRSA, в состав эмпирических режимов терапии противоречивы. В ряде исследований среди пациентов с документированной MRSA-инфекцией отсрочка применения эффективных в отношении MRSA антибактериальных препаратов системного действия более 24-48 часов была ассоциирована с увеличением летальности [198-201], однако в сопоставимом количестве других аналогичных исследований такой ассоциации не наблюдалось [202-207.]. В то же время в общей популяции пациентов режимы терапии, включающие антибактериальные препараты системного действия, активные против MRSA, были ассоциированы с более высокой летальностью, особенно среди пациентов, у которых MRSA не выделялись [208] (вероятно, это связано хотя бы частично с тем, что наиболее часто применявшимся анти-MRSA препаратом был ванкомицин**).

Таким образом, несмотря на то что отсутствие перекрытия MRSA у пациентов с MRSA инфекцией может приводить к серьезным негативным последствиям для пациента, неоправданное эмпирическое применение антибактериальных препаратов системного действия, активных против MRSA, в составе эмпирической терапии у пациентов с низким риском MRSA является нежелательным. Потенциально важную роль в выборе эмпирической терапии могут иметь экспресс-методы выявления MRSA в клиническом материале.

Рекомендуемые схемы антимикробной терапии инфекций, вызванных MRSA, представлены в прил. А.3.4. [61]

Более подробная информация о диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных MRSA, изложена в Методических рекомендациях "Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов" (обновление 2022 г.) [61].

Комментарий. Принимая во внимание чрезвычайную актуальность проблемы полирезистентных грамотрицательных возбудителей для российских стационаров [78], при назначении антимикробной терапии пациенту с сепсисом при наличии факторов риска наличия полирезистентных возбудителей необходимо достижение максимальной вероятности наличия в составе режима стартовой терапии хотя бы одного препарата, активного в отношении каждого из предполагаемых полирезистентных возбудителей [50].

В недавнем систематическом обзоре/метаанализе 10 рандомизированных клинических исследований не было зафиксировано различий в летальности и других значимых для пациента с сепсисом/септическим шоком исходов лечения между группами, получавшими комбинированную терапию и монотерапию (включая анализ в зависимости от тяжести состояния пациента) [209]. Однако результаты наиболее крупного среди включенных в данный метаанализ исследования сравнивали монотерапию меропенемом** и комбинированную терапию меропенем** плюс моксифлоксацин** в условиях низкой частоты антибиотикорезистентности, что, естественно, делает выводы всего метаанализа неприменимыми для отделений с высоким распространенности полирезистентных возбудителей [210].

В виду гетерогенности характеристик популяции пациентов в разных медицинских организациях и отделениях, а также неравномерности распространенности различных ПРВ, при выборе режима стартовой эмпирической терапии необходимо руководствоваться результатами локального мониторинга антибиотикорезистентности [211].

Поскольку одни и те же факторы риска могут быть характерны для различных ПРВ, для достижения потенциального перекрытия всего их спектра в большинстве случаев имеет смысл рассмотрение стартового режима комбинированной антимикробной терапии. Наиболее типичные факторы риска инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными возбудителями включают: 1) известная инфекция или колонизация ПРВ в течение последнего года, неблагоприятная локальная эпидемиология ПРВ, нозокомиальный характер инфекции, применение антибактериальных препаратов системного действия широкого спектра (карбапенемы, цефалоспорины 3-4 поколения, фторхинолоны) и/или госпитализация в течение предшествующих 3 месяцев, недавнее проведение селективной деконтаминации кишечника, поездки в регионы с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией в течение предшествующих 3 месяцев [78, 212, 213].

Схемы антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными Грам-отрицательными штаммами представлены в прил. А.3.5. [61]

Более подробная информация о диагностике и антимикробной терапии инфекций, вызванных полирезистентными Грам-отрицательными штаммами, изложена в Методических рекомендациях "Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов" (обновление 2022 г.) [61].

Комментарий. Сепсис, причиной которого является грибковая инфекция, характеризуется высокой частотой неблагоприятных исходов [214-216]. Отдельные обсервационные исследования показывают, что раннее назначение адекватной противогрибковой терапии может быть связано с более низкой летальностью, однако эти исследования не могут убедительно продемонстрировать причинную связь между характеристиками назначенной противогрибковой терапии и клиническими исходами [217, 218]. В метаанализе, направленном на сравнение групп пациентов, получавших и не получавших противогрибковые препараты системного действия эмпирически, не было выявлено различий по краткосрочной летальности. В наиболее крупном недавнем исследовании "EMPIRICUS" также не было выявлено различий в исходах между пациентами, получавшими противогрибковую терапию (микафунгин**) и плацебо [219]. В целом, качество доказательных данных по роли противогрибковой терапии у пациентов с сепсисом является низким. В то же время, рутинное эмпирическое назначение противогрибковых препаратов системного действия может привести к достаточно существенным неоправданным экономическим потерям.

Пациентам с факторами высокого риска грибковых инфекций, например, пациентам с фебрильной нейтропенией, 4-7 дней не отвечающей на адекватную антимикробную терапию, эмпирическое назначение противогрибковых препаратов системного действия необходимо [220, 221, 222]. Иные факторы риска развития ИК у взрослых пациентов в ОРИТ, которые следует принимать во внимание: использование ЦВК, применение антибактериальных препаратов системного действия, тяжелое состояние больного (медиана APACHE II - 13, SOFA - 6), хирургическое лечение или перфорация желудочно-кишкчного тракта, инфицированный панкреонекроз, ИВЛ, полное парентеральное питание, гемодиализ, применение глюкокортикоидов и иммунодепрессантов. Инвазивный кандидоз чаще развивается у мужчин старшего возраста.

В российских ОРИТ (ОАР) у взрослых больных основными возбудителями ИК являются C. albicans (42-48%), C. glabrata (14-24%), C. parapsilosis (2-17%), С. tropicalis (5-15%) и C. krusei (5-16%), реже (1-3%) выявляют C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. kefyr и пр. В последние годы в стационарах РФ отмечены вспышки внутрибольничного кандидоза, обусловленного полирезистентным патогеном C. auris. Вид Candida spp. коррелирует с чувствительностью к противогрибковым препаратам системного действия. Например, C. albicans обычно чувствителен к флуконазолу**, а не-albicans Candida часто устойчивы. В российских ОРИТ (ОАР) чувствительность к флуконазолу** снижена у 21% возбудителей ИК. C. auris устойчив к флуконазолу**, может быть резистентен к вориконазолу** и амфотерицину В**. Устойчивость к анидулафунгину, каспофунгину** и микафунгину** встречается очень редко.

Кандидемия (циркуляция Candida spp. в кровеносном русле) и острый диссеминированный кандидоз (ОДК - кандидемия в сочетании с очагом/очагами диссеминации или множественные очаги диссеминации) составляют до 90% всех случаев ИК.

Схемы антимикробной терапии антимикробной терапии инвазивного кандидоза и кандидемии (кандидозной септицемии) представлены в прил. А.3.6. [61]