Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.1. Протоколы лечения ОЛЛ у пациентов до 18 лет А3.1.1 Основные положения и схемы терапии протокола российской исследовательской группы ALL-MB 2015

В исследовании ALL-MB 2015 вместо понятия «группа риска» используется термин «терапевтическая группа». Терапевтическая группа определяется предварительно перед началом терапии и окончательно определяется после получения результатов генетического исследования. Повторно каждый пациент оценивается на 36 день терапии (для ОЛЛ из В-клеток-предшественников), на 15 и 36 день (для Т-ОЛЛ) и, в случае плохого ответа на лечение, переводится в одну из групп высокого риска.

Протокол для конкретной терапевтической группы должны получать только те пациенты, у которых известны все инициальные данные и проведены все необходимые обследования. Если информация по какому-либо пункту отсутствует (например, не проведено иммунофенотипирование, первичная люмбальная пункция и т. д.), пациент не может быть отнесен к определенной терапевтической группе, и терапевтический план для него устанавливается индивидуально руководителем исследования совместно с врачами клиники.

Стратификация на терапевтические группы в исследовании ALL-MB 2015

Критерии стратификации на терапевтические группы

Все пациенты изначально стратифицируются в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток на ОЛЛ из В-клеток-предшественников и Т-ОЛЛ. Пациенты с наличием Ph-позитивного ОЛЛ (t(9;22); BCR-ABL1) выделяются в отдельную группу (группа F).

Среди пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников выделяются:

• Пациенты с t(12;21) любого возраста и независимо от наличия/отсутствия любых других критериев, выделяются отдельно. В зависимости от наличия или отсутствия дополнительных клинических критериев они делятся на 2 группы: группу «1221-SR» (пациенты «стандартного риска») и группу «1221-IR» (пациенты «промежуточного риска») Группа «1221-SR»: инициальное количество лейкоцитов <30×10⁹/л и размеры селезенки <4 см, статус ЦНС I/II. Группа «1221-IR»: инициальное количество лейкоцитов ≥30×10⁹/л и/или размеры селезенки ≥4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия).
• В терапевтическую группу D независимо от возраста выделяются пациенты с инициальным лейкоцитозом ≥100×10⁹/л (группа «D1») и/или наличием любых перестроек KMT2A независимо от инициального лейкоцитоза (группа «D2»). При этом больные с инициальным лейкоцитозом ≥100×10⁹/л и t(12;21) в группу «D1» не включаются.
• Среди остальных пациентов проводится стратификация в зависимости от возраста: пациенты младше 15 лет получают терапию в зависимости от наличия или отсутствия дополнительных критериев: группа «A» ‒ пациенты «стандартного риска» и группа «B» ‒ пациенты «промежуточного риска». Группа «А»: инициальное количество лейкоцитов <30×10⁹/л и размеры селезенки <4 см, статус ЦНС I/II. Группа «В»: инициальное количество лейкоцитов ≥30×10⁹/л и/или размеры селезенки ≥4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия).
• Больные старше 15 лет выделяются в отдельную терапевтическую группу «C».
• Пациенты с наличием t(17;19), iAMP21, гипоплоидного клона или мутациями ТР53 инициально стратифицируются в группу высокого риска (группа «Е»).
• Пациенты с ОЛЛ из В-клеток предшественников всех терапевтических групп («A», «B», «C», «D1», «D2», «1221-SR», «1221-IR») при отсутствии ремиссии на 36 день терапии  переводятся в группу высокого риска (группа «E»). Отсутствие ремиссии определяется как наличие ≥1% опухолевых клеток по данным ИФТ МОБ.

Пациенты с Т-ОЛЛ независимо от возраста разделяются на 3 терапевтические группы (низкого, промежуточного и высокого риска). Стратификация производится на основании инициальных данных, экспрессии CD1a и Т-клеточных рецепторов (TCR ‒ T cell receptor) на бластных клетках и ответа на 8, 15 и 36 день терапии. Для каждой группы («T-LR», «T-IR», «T-HR») предусмотрена своя линия терапии.

Группа «T-LR»: «CD1a+, TCR‒» при инициальном лейкоцитозе <500×10⁹/л и при условии хорошего ответа на 8 (<1000 бластных клеток/мкл ПК) и 15 (<30% в КМ) дни терапии и достижения ремиссии на 36 день терапии. При наличии на 8 день терапии ≥1000 бластных клеток в мкл ПК пациенты переводятся в группу T-IR.

Группа «T-IR»: «СD1a+, TCR+» или «CD1a‒, TCR‒» при условии хорошего ответа на 15 день терапии (<30% в КМ) и достижения ремиссии на 36 день терапии.

Пациенты групп T-LR и T-IR при плохом ответе на 15 день (≥30% в КМ) или не достижении ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (T-HR).

Пациенты с вариантом экспрессии «CD1a‒, TCR+» изначально относятся к группе T-HR.

При выявлении генетических маркеров BCR::ABL1-подобного острого лимфобластного лейкоза ABL-класса (перестройки ABL1, ABL2, PDGFRb, CSFR1) пациенты стратифицируются в терапевтическую группу «F»

Терапевтические планы

Пациенты групп «А», «В», «1221-SR», «1221-IR» получают индукцию, три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты группы «В» в возрасте 10 лет и старше получают дополнительно краниальное облучение в дозе 12 Гр.

Терапия группы «1221-SR» практически не отличается от таковой в группе «А», а «1221-IR» ‒ от таковой в группе «В». Единственным отличием является то, что никто из пациентов группы «1221-IR» не получает краниальное облучение.

Пациенты группы «С» после индукции получают 6 консолидаций с общим количеством 36 введений нативной аспарагиназы** или 18 введений пэгаспаргазы**, но в дозе 5 000 ЕД/м² (в случае нативной аспарагиназы**) или 500 ЕД/м² (в случае пэгаспаргазы**) (таким образом, кумулятивная доза аспарагиназы** соответствует таковой для больных промежуточного риска исследований ALL-MB 2002 и ALL-MB 2008), и поддерживающую терапию. Пациенты этой группы при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются.

Пациенты группы «D1» получают индукцию, три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Пациентам этой группы пэгаспаргаза** вводится на 5-е сутки индукции (а не на 3-и, учитывая, как правило, большую массу опухоли). Пациенты этой группы в возрасте младше 3 лет, при отсутствии инициального поражения ЦНС, не облучаются; они должны получать дополнительную интратекальную терапию на консолидациях 2 и 3.

Все пациенты с ВП-ОЛЛ при недостижении МОБ-негативной ремиссии по окончании индукции (МОБ ИФТ на 36 день ≥0,1<1% (группы «А» и «1221-SR») и ≥0,01<1% (группы «В», «1221-IR», «D1», «С») дополнительно получают курс иммунотерапии (#блинатумомаб**). При недостижении МОБ-негативности после курса блинатумомаба, пациенты переводятся в группу высокого риска (группа «Е»).

Терапия в группе «D2» аналогична таковой в группе «D1», но с дополнительным включением введений #бортезомиба** в реиндукциях. Все пациенты этой группы получают дополнительно курс иммунотерапии (#блинатумомаб**). Пациенты этой группы в возрасте младше 3 лет, при отсутствии инициального поражения ЦНС, не облучаются; они должны получать дополнительную интратекальную терапию на консолидациях 2 и 3.

Пациенты групп «T-LR» и «T-IR» получают индукцию, протокол «Ib», три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты этих групп при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются. Пациенты, не достигшие МОБ-негативности после протокола «Ib» переводятся в группу высокого риска (терапевтическая группа «T-HR»).

Пациенты группы «F» получают индукцию, курс иммунотерапии (#блинатумомаб**), три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Начиная с 15 дня индукции, в течение всей терапии (включая поддерживающую) и как минимум еще 3 года после ее окончания, пациенты постоянно получают иматиниб** в дозе 300 мг/м²/сут, если в процессе мониторирования молекулярного ответа не возникнет необходимости в смене препарата на другой ИТК. Пациенты этой группы в возрасте младше 3 лет, при отсутствии инициального поражения ЦНС, не облучаются; они должны получать дополнительную интратекальную терапию на консолидациях 2 и 3.

Все пациенты групп «B», «C», «1221-IR», «T-LR», «T-IR» при наличии инициального поражения ЦНС (ЦНС III) получают терапию согласно протоколу для соответствующей терапевтической группы с дополнительным проведением краниального облучения в дозе: в возрасте от 1 года до 3 лет ‒ 8 Гр, старше 3 лет ‒ 12 Гр.

При проведении терапии консолидации в любой терапевтической группе возможно использование в качестве препарата аспарагиназы либо нативной E.coli L-аспарагиназы в дозе 5000 Ед/м² (группы «А», «1221-SR» и «С»)  или 10 000 Ед/м² (все остальные группы) еженедельно в/м, либо пэгаспаргазы** в дозе 500 Ед/м² (группа «С») или 1000 Ед/м² (все остальные группы) 1 раз в 2 недели в/м (предпочтительно) или в/в. Мониторинг активности аспарагиназы в сыворотке крови обязателен независимо от типа используемого препарата.

Всем пациентам групп «E» и «T-HR» (пациенты высокого риска) после достижения ремиссии в рамках химиотерапии высокого риска в максимально короткие сроки облигатно показана аллогенная ТКМ любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей). Поэтому всем пациентам этих групп HLA-типирование и инициация поиска HLA-совместимого донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в эту терапевтическую группу. С целью достижения МОБ-негативной ремиссии перед проведением ТГСК у пациентов групп высокого риска могут использоваться различные опции, в зависимости от количества бластных клеток в костном мозге, ответа опухоли на химиотерапию, иммунофенотипического варианта, наличия дополнительных генетических аберраций и т. д. Фактически, терапия этих пациентов до момента проведения ТГСК индивидуальна, и определяется уровнем МОБ после очередного этапа, сроками проведения ТГСК и наличием технических возможностей проведения различных вариантов иммунотерапии/высокодозной ПХТ.

Состав основных курсов химиотерапии

Индукция

• #Дексаметазон** ‒ 6 мг/м²/сут per os в 2 приёма (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов. Дни с 1 по 28-й. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. [157-159,167].
• #Пэгаспаргаза** ‒ 1 000 Ед/м² в/в кап. на 3 день терапии [161,167,367–369].
• Винкристин** ‒ 1,5 мг/м² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, 29 и 36 дни.
• Даунорубицин** ‒ 45 мг/м² в/в кап. на 8 и 22 день терапии. У пациентов групп «А» и «1221-SR» введение на 22 день осуществляется только при обнаружении более 10% бластных клеток в костном мозге на 15 день лечения.
• #Иматиниб** ‒ пациенты группы «F» с 15 дня индукции в дозе 300 мг/м²/сут per os [49,171,174,370].
• Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) [157-159,167] ‒ в возрастных дозировках в 0/1, 8, 15, 22, 29 и 36 дни лечения (см. табл. А3.1.1.1).