Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.9. Правила проведения биопсии

В результате хирургической (эксцизионной) биопсии опухоли (лимфоузла) должно быть получено достаточное количество материала для проведения комплекса необходимых исследований, включая цитологическое и гистологическое исследование отпечатков и биоптата опухоли с оценкой морфологии и иммуногисто-(цито-)химических характеристик, цито- и молекулярно-генетические анализы; часть материала оставить для возможных дополнительных исследований, обеспечить условия для их длительного хранения (архив биопрепаратов).

Биопсию проводят под общей анестезией, до начала противоопухолевой терапии, за исключением жизнеугрожающих ситуаций вследствие синдрома сдавления; хирургическое вмешательство должно быть максимально щадящим; материал немедленно доставить в патологоанатомическую лабораторию с соблюдением условий, определенных патологом; желательно присутствие патолога на операции и участие в обработке материала.

Получение и забор диагностического материала. Общие правила.

• Количество материала должно быть адекватно поставленной диагностической задаче.
• Материал от игольной биопсии образования не является диагностически значимым. Не стоит проводить краевые биопсии лимфоидной ткани. Фрагментирование материала затрудняет его диагностику.
• Направление на гистологическое и иммуногистохимическое исследование должно содержать полную информацию о пациенте, исследуемом материале (точная локализация енр получения, наличие других поражений).
• Если выполняется согласно имеющимся показаниям гистологическое исследование костного мозга, необходимы данные анализа периферической крови, миелограммы, результаты иммунофенотипирования (если было сделано).

Полученный материал поместить в физиологический раствор (не дольше чем на 2 ч) и передать в патологоанатомическую лабораторию, где материал должен быть помещен в фиксатор и подвергнут дальнейшей обработке.

Фиксация происходит только в забуференном 10% растворе формальдегида. Если нет условий для передачи материала в указанные сроки в лабораторию, то полученная ткань должна быть сразу помещена в указанный раствор формальдегида, где может храниться без ограничения времени до проведения дальнейших процедур процессинга (приготовление парафиновых блоков).

При наличии влажного архива фрагменты ткани хранятся в забуференном 10% формальдегиде и при необходимости предоставляются на референс-исследование.

Приложение А3.10. Диагностика и лечение синдрома лизиса опухоли (СОЛ)

СОЛ является неотложным состоянием, приводящим к жизнеугрожающим осложнениям, характеризуется метаболическими изменениями, последующими полиорганными повреждениями, требующими перевода пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии, и проведения мониторинга функций жизнеобеспечения и интенсивного лечения [289,540].

Большинство случаев СОЛ индуцировано специфической терапией основного заболевания, но может быть и спонтанное его развитие в случае большой опухолевой нагрузки, высокой скорости патологической клеточной пролиферации, при ускоренном спонтанном апоптозе злокачественных клеток [288,541,542].

Симптомы СОЛ могут возникать спонтанно или в течение 12–72 часов после начала циторедуктивной химиотерапии и требуют быстрого распознавания с последующим интенсивным лечением. Осложнения, возникающие в результате СОЛ, могут поставить под угрозу эффективность или дальнейшее проведение химиотерапии [287,289,543] и оказывают влияние на заболеваемость и смертность. Они также связаны с более длительным и дорогостоящим лечением.

В патогенезе СОЛ условно можно выделить метаболические и последующие органные нарушения. 

Метаболические нарушения при СОЛ характеризуются классической тетрадой:

− гиперурикемией

− гиперкалиемией

− гиперфосфатемией

− вторичной гипокальциемией.

Органные нарушения включают:

− Острое повреждение почек

− Гемодинамические нарушения

− Острое повреждение легких

− Острое поражение нервной системы

− Синдром системного повреждение капилляров

− Синдром системной воспалительной реакции

Своевременная диагностика СОЛ не всегда возможна ввиду отсутствия специфических клинических симптомов на ранних стадиях его развития (даже при наличии лабораторных изменениях показателей). Чаще всего видимые признаки СОЛ развиваются через 12-72 ч после начала лечения, но могут возникнуть и до его начала. В ряде случаев этот период сокращается до 6 ч. Иногда могут быть отсроченные проявления СОЛ – через 4-7 дней от начала терапии.

Симптомы, связанные с СОЛ, в значительной степени отражают связанные с ними метаболические нарушения (гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия) и последующие органные дисфункции. Они включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, нарушения сознания вплоть до комы, нарушение зрения, онемение, ощущение покалывания, отеки, перегрузку жидкостью, гематурию, отечный синдром, сердечную недостаточность, аритмии, гипотензию, судорожный синдром, мышечные спазмы, тетанию, обмороки и даже внезапную смерть.

Со стороны нервной системы клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией. Неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных припадков. При гипокальциемии также могут развиваться психотические симптомы раздражимости, паранойи, депрессии, галлюцинаций, делирия, психоза и синдром органического поражения головного мозга. Гиперфосфатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании.

Острое отложение мочевой кислоты или фосфата кальция обычно не вызывает симптомов со стороны мочевыводящих путей, хотя боль в боку может возникать при образовании камней в почечных лоханках или мочеточниках.

При лечении пациента с СЛО проводится мониторинг следующих показателей:

− Физикальное обследование, оценка отечного синдрома, веса пациента, учет введенной и выделенной жидкости,

− Лабораторный контроль (проводится с регулярностью каждые 6 часов при высоком и среднем риске, и дважды в сутки при низком риске): уровня калия, натрия, фосфора, кальция, креатинина и мочевины, цистатина С (наиболее точный маркер скорости клубочковой фильтрации, ренальной дисфункции, более динамичный, чем креатинин), мочевой кислоты, ЛДГ

− Общий (клинический) анализ мочи.

− Общий (клинический) анализ крови однократно в сутки и по показаниям чаще.

− Мониторинг гемодинамики и дыхания, пульсоксиметрия, капнография проводится согласно общепринятым рекомендациям в детской реаниматологии.

− ЭКГ, УЗИ, ЭХО-КГ, МРТ, КТ (по показаниям)

Основные направления в терапии [287–289,541,544–549]:

1. Инфузионная терапия
2. Диуретическая терапия
3. Алкализация (ощелачивание) – редко, только при обоснованности
4. Гипоурикемические средства  (Группа М04А Противоподагрические препараты по АТХ-классификации)
5. Коррекция гиперфосфатемии
6. Коррекция гипокальциемии
7. Терапия гиперкалиемии
8. Экстракорпоральные методы детоксикации

Инфузионная терапия

Золотым стандартом лечения и профилактики СЛО является инфузионная терапия, т.е. терапия, направленная на увеличение объема первичной мочи. Диурез должен быть более 2 мл/кг/час.

Инфузионная терапия проводится в режиме гипергидратации, из расчета 3000 мл/м² (max 5000 мл/м²), детям с массой тела менее 10 кг – 200 мл/кг/сут.

Базисный раствор: 5-10% раствор декстрозы** + 0,9% натрия хлорид** (допустимо применение сбалансированных полиионных растворов) в соотношении: 2:1 (возможно 1:1)

Инфузия без добавления калия хлорида для любой группы риска!

Диуретическая терапия

Поддержание адекватного диуреза: 

− на уровне 80-100 мл/м2/час

− при массе тела <10 кг – 4-6 мл/кг/ч

При необходимости в/в фуросемид**: 

− диапазон дозы: 1-10 мг/кг/сутки

− болюсное или непрерывное введение (продолжительное инфузионное введение более эффективно, чем повторное болюсное введение)