Приложение А3.3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с ОЛЛ в возрасте от 0 до 18 лет.
1. Общие положения
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) ‒ медицинская технология, применяемая при лечении злокачественных болезней крови, неизлечимых иными (консервативными) методами. Принцип метода состоит в комбинированном воздействии на гемопоэтическую и лимфоидную систему, пораженные болезнью, которое складывается из 1) иммуно- и миелоcупрессивного эффекта высокодозной химио- и лучевой терапии; 2) замещения кроветворной функции костного мозга донорскими гемопоэтическими стволовыми клетками; и 3) иммунологическом (аллоиммунном) воздействии со стороны донорских иммунокомпетентных клеток на резидуальную популяцию опухолевых и/или лимфогемопоэтиических клеток реципиента.
ТГСК от аллогенного донора является стандартом терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) высокого риска в первой линии терапии, а также рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ.
2. Этапы ТГСК и клиническая периодизация
Процедура ТГСК состоит из следующих этапов (периодов):
- Определение показаний к ТГСК
- Выбор и поиск аллогенного донора
- Предтрансплантационное обследование донора и реципиента
- Предтрансплантационная подготовка донора и реципиента
- Кондиционирование реципиента
- Заготовка и обработка трансплантата
- Миелоинфузия (собственно трансплантация)
- Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия до миелореконституции (приживления трансплантата)
- Мониторинг приживления и статуса основного заболевания
- Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия на раннем этапе после приживления (день 30-100)
- Иммуносупрессивная и сопроводительня терапия на позднем этапе после приживления (день 100-365)
- Диспансерное наблюдение пациента после ТГСК
- Вакцинопрофилактика
3. Выбор донора и источника ГСК [391,392]
С целью своевременного выбора донора всем пациентам с ОЛЛ при установлении показаний к ТГСК выполняется тканевое (HLA) типирование пациента и потенциальных родственных доноров. Тактика типирования членов семьи определяется стратегией клиники в отношение использования доноров ГСК. Донором для пациента с ОЛЛ может быть (в порядке снижения приоритета):
a. Родственный полностью совместимый донор
b. Родственный частично совместимый (гаплоидентичный) донор
c. Неродственный совместимый донор
d. Неродственный частично совместимый донор с допустимой степенью несовместимости
e. Неродственная пуповинная кровь
HLA-типирование пациента осуществляется на этапе его лечения при определении абсолютных показаний к проведению аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) либо в соответствии с клиническим протоколом.
При определении показаний к ТГСК и наличии сиблингов в лабораторию для HLA-типирования направляют замороженный образец крови пациента и образцы крови всех сиблингов. При наличии родственных браков в семье можно искать донора среди других близких родственников.
В лаборатории проводится HLA-типирование низкого разрешения (генотипирование, 2-digit типирование) всех образцов по двум локусам II класса HLA-DRB1, DQB1. Для пациента и сиблинга, имеющего три или четыре общих с пациентом аллеля, проводится HLA-типирование низкого разрешения антигенов I класса комплекса гистосовместимости. При совпадении результатов генотипирования пациента и сиблинга или наличии одного несовпадения выполняется типирование высокого разрешения (типирование аллелей или 4-digit).
HLA-совместимым родственным донором считается сиблинг, который обнаруживает совпадение с реципиентом 10 из 10 HLA-антигенов. Совпадением считается полное соответствие HLA-антигенов на аллельном (4-digit) уровне. В очень редких случаях полностью совместимым донором может стать родитель или другой член семьи. Частично совместимым родственным донором считается имеющий 9 из 10 совпадающих антигенов.
Если среди представленных образцов нет совместимого родственного донора, лаборатория информирует об этом лечащего врача пациента, начинается поиск гаплоидентичного донора среди членов семьи или неродственного донора в регистрах РФ и международных регистрах.
При проведении гаплоидентичных ТГСК необходимо осуществление 4-digit (high-resolution) HLA-типирования пациента и донора по аллелям HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1.
Показания к инициации поиска неродственного донора определяются решением консилиума. При положительном решении консилиума лаборатория проводит HLA-типирование высокого разрешения и выделение ДНК для скринингового поиска потенциальных доноров в регистрах РФ и международном регистре (включая неродственную пуповинную кровь).
Полностью совместимым неродственным донором костного мозга или стволовых клеток является донор, совпадающий с реципиентом по 10 из 10 аллелей HLA-A,-B,-C,-DRB1,-DQB1 (полное аллельное совпадение). Частично совместимым неродственным донором считается донор, совпадающий по 9 из 10 HLA-антигенов. Наименее влияющим на результат ТГСК считается расхождение по DQB1.
Каждое аллельное расхождение по A, B, C, или DRB1 ассоциировано со снижением выживаемости на 8-12%. 1 антигенное расхождение по A, B, C, или DRB1 еще больше снижает выживаемость.
Совместимой неродственной единицей пуповинной крови считается единица, генотипически идентичная пациенту по HLA-A и B и имеющая те же аллели DRB1 (6 из 6 антигенов). Для частичной совместимости допускается не более двух расхождений при вышеназванном HLA-типировании при условии достаточной клеточности пуповинной единицы: NC>2,5×107/кг веса пациента. При использовании двух единиц пуповинной крови допустимо одно антигенное расхождение каждой из единиц с реципиентом и одно расхождение между пуповинными единицами (максимум – 2 антигенных расхождения между обеими единицами и реципиентом).