Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.

Определение группы высокого риска

В группу высокого риска относятся пациенты, отвечающие следующим критериям:

ЛБЛ любого иммунофенотипа с вовлечением ЦНС (тип 3) на момент постановки первичного диагноза
Т-ЛБЛ, а также MPAL ЛБЛ (Т/миелоидная или Т/В) стадия I-IV с NOTCH1 и FBXW7 дикого типа (N/F^wT)
Пре-В-ЛБЛ, включая MPAL ЛБЛ (B/миелоидная), заболевание стадии III и IV

Определение группы стандартного риска

Группа стандартного риска подразделяется на группу стандартного риска I/II (SR I/II) с проведением лечения без реинтенсификации и на группу стандартного риска (SR) с осуществлением лечения с реинтенсификацией.

В группу стандартного риска I/II (SR I/II) относятся пациенты, отвечающие следующим критериям:

Пре-В-ЛБЛ, а также MPAL ЛБЛ (B/миелоидная), заболевание стадии I и II

В группу стандартного риска (SR) относятся пациенты, отвечающие следующим критериям:

Т-ЛБЛ, а также MPAL ЛБЛ (Т/миелоидная или Т/В) стадия I-IV, отрицательный статус ЦНС (тип 1 или 2), с мутациями в NOTCH1 и/или FBXW7 (NIF^mut)
Т-ЛБЛ, в случае которой молекулярный анализ не был осуществлен или не привел к однозначному заключению
Все ЛБЛ с недостаточной стратификацией группы риска или неизвестным статусом ЦНС и/или КМ, которые ЕЩЕ не отвечают требованиям включения в группу высокого риска

Общая схема протокола

Пациенты группы стандартного риска I/II получают Протокол Ia, Протокол Ib, Протокол М и поддерживающую терапию до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца.

Пациенты группы стандартного риска получают Протокол Ia, Протокол Ib, Протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца.

Пациенты группы высокого риска получают Протокол Ia, Протокол Ib, Протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца.

Пациенты с поражением ЦНС (тип 3) получают интенсивную интратекальную терапию. Интратекальная терапия состоит из TIT, которые проводятся два раза в неделю до полного клиренса бластных клеток в СМЖ. Дальнейшая интратекальная терапия проводится в то же время, что и для пациентов без поражения ЦНС, однако вместо интратекального метатрексата вводится TIT. Помимо этого, пациенты получают 4 дополнительные дозы TIT во время поддерживающей терапии. Краниальное облучение пациентам с поражением ЦНС не проводится.

Состав основных курсов химиотерапии

Протокол Ia

Преднизолон** ‒ 60 мг/м²/сут per os или в/в. Дни с 1 по 28. С 29 дня терапии начинается снижение дозы преднизолона до полной отмены за 9 дней с уменьшением дозы вдвое каждый 3й день.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22 и 29 дни.
Даунорубицин** ‒ 30 мг/м² в/в кап. за 1 час, на 8, 15, 22 и 29 день терапии.
#Пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 2500 Ед/м² (максимальная доза 3750 Ед) на 12 и 26 день [387].
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 12, 18, 27 и 33-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] дважды в неделю до тех пор, пока в СМЖ не перестанут определяться бластные клетки, и в предусмотренные схемой моменты времени в дни 12, 18, 27, 33 (минимум 4 дозы).

Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Возраст	<1 года	≥1<2 лет	≥2<3 лет	≥3 лет
Метотрексат** (мг)	6	8	10	12

Возраст	Метотрексат** (мг)	Цитарабин** (мг)	#Преднизолон** (мг)
Менее 1 года	6	16	4
От 1 года до 2 лет	8	20	6
От 2 лет до 3 лет	10	26	8
Старше 3 лет	12	30	10

Протокол Ib

Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м², в/в кап. за 1 час, в дни 36 и 64.
Месна** ‒ 400 мг/м² внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м²/сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55 и 59, 60, 61, 62 (четыре 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м²/сут, per os, с 36 по 63 день (всего 28 дней; 4 недели)
#Пэгаспаргаза** ‒ в/в кап. за 2 часа в дозе 2500 Ед/м² (максимальная доза 3750 Ед); день 40 [387].
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 45 и 59-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] на 45 и 59-й день.

Протокол М

Меркаптопурин** ‒ в дозе 25 мг/м²/сут, per os, с 1 по 56 день.
Метотрексат** ‒ в дозе 5 000 мг/м² в/в кап. за 24 часа в дни 8, 22, 36 и 50
1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут
9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.
Кальция фолинат** ‒ 15 мг/м² в/в на 42, 48 и 54 часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 8, 22, 36 и 50-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] на 8, 22, 36 и 50-й дни.

Протокол II

Дексаметазон** ‒ 10 мг/м²/сут per os или в/в. Дни с 1 по 21. С 22 дня терапии начинается снижение дозы дексаетазона до полной отмены за 9 дней с уменьшением дозы вдвое каждый 3й день.
Винкристин** ‒ 1,5 мг/м² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29 дни.
Доксорубицин** ‒ 30 мг/м² в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29 день терапии.
Циклофосфамид** ‒ в дозе 1000 мг/м², в/в кап. за 1 час, на 36 день.
Месна** ‒ 400 мг/м² внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.
Цитарабин** ‒ в дозе 75 мг/м²/сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41 и 45, 46, 47, 48 (два 4-дневных блока).
Меркаптопурин** ‒ в дозе 60 мг/м²/сут, per os, с 36 по 49 день (всего 14 дней; 2 недели)
Интратекально (метотрексат**) ‒ в возрастных дозировках на 1, 18, 38 и 45 дни. У пациентов со статусом ЦНС 3 интратекально вводятся три препарата (метотрексат**, цитарабин**, #преднизолон**) в возрастных дозировках [157-159,167,380] на 1, 18, 38 и 45 дни.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия меркаптопурином** и метотрексатом** продолжается до тех пор, пока общая продолжительность лечения не составит 24 месяца. Пациенты с инициальным поражением ЦНС (тип 3) дополнительно получают 4 введения TIT с трехнедельными интервалами.