Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.10. Диагностика и лечение синдрома лизиса опухоли (СОЛ)

СОЛ является неотложным состоянием, приводящим к жизнеугрожающим осложнениям, характеризуется метаболическими изменениями, последующими полиорганными повреждениями, требующими перевода пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии, и проведения мониторинга функций жизнеобеспечения и интенсивного лечения [289,540].

Большинство случаев СОЛ индуцировано специфической терапией основного заболевания, но может быть и спонтанное его развитие в случае большой опухолевой нагрузки, высокой скорости патологической клеточной пролиферации, при ускоренном спонтанном апоптозе злокачественных клеток [288,541,542].

Симптомы СОЛ могут возникать спонтанно или в течение 12–72 часов после начала циторедуктивной химиотерапии и требуют быстрого распознавания с последующим интенсивным лечением. Осложнения, возникающие в результате СОЛ, могут поставить под угрозу эффективность или дальнейшее проведение химиотерапии [287,289,543] и оказывают влияние на заболеваемость и смертность. Они также связаны с более длительным и дорогостоящим лечением.

В патогенезе СОЛ условно можно выделить метаболические и последующие органные нарушения. 

Метаболические нарушения при СОЛ характеризуются классической тетрадой:

− гиперурикемией

− гиперкалиемией

− гиперфосфатемией

− вторичной гипокальциемией.

Органные нарушения включают:

− Острое повреждение почек

− Гемодинамические нарушения

− Острое повреждение легких

− Острое поражение нервной системы

− Синдром системного повреждение капилляров

− Синдром системной воспалительной реакции

Своевременная диагностика СОЛ не всегда возможна ввиду отсутствия специфических клинических симптомов на ранних стадиях его развития (даже при наличии лабораторных изменениях показателей). Чаще всего видимые признаки СОЛ развиваются через 12-72 ч после начала лечения, но могут возникнуть и до его начала. В ряде случаев этот период сокращается до 6 ч. Иногда могут быть отсроченные проявления СОЛ – через 4-7 дней от начала терапии.

Симптомы, связанные с СОЛ, в значительной степени отражают связанные с ними метаболические нарушения (гиперурикемия, гиперкалиемия, гиперфосфатемия и гипокальциемия) и последующие органные дисфункции. Они включают тошноту, рвоту, диарею, снижение аппетита, нарушения сознания вплоть до комы, нарушение зрения, онемение, ощущение покалывания, отеки, перегрузку жидкостью, гематурию, отечный синдром, сердечную недостаточность, аритмии, гипотензию, судорожный синдром, мышечные спазмы, тетанию, обмороки и даже внезапную смерть.

Со стороны нервной системы клиническая картина обусловлена главным образом гипокальциемией. Неврологические симптомы могут прогрессировать вплоть до тетании и эпилептиформных припадков. При гипокальциемии также могут развиваться психотические симптомы раздражимости, паранойи, депрессии, галлюцинаций, делирия, психоза и синдром органического поражения головного мозга. Гиперфосфатемия также способствует развитию мышечных судорог и тетании.

Острое отложение мочевой кислоты или фосфата кальция обычно не вызывает симптомов со стороны мочевыводящих путей, хотя боль в боку может возникать при образовании камней в почечных лоханках или мочеточниках.

При лечении пациента с СЛО проводится мониторинг следующих показателей:

− Физикальное обследование, оценка отечного синдрома, веса пациента, учет введенной и выделенной жидкости,

− Лабораторный контроль (проводится с регулярностью каждые 6 часов при высоком и среднем риске, и дважды в сутки при низком риске): уровня калия, натрия, фосфора, кальция, креатинина и мочевины, цистатина С (наиболее точный маркер скорости клубочковой фильтрации, ренальной дисфункции, более динамичный, чем креатинин), мочевой кислоты, ЛДГ

− Общий (клинический) анализ мочи.

− Общий (клинический) анализ крови однократно в сутки и по показаниям чаще.

− Мониторинг гемодинамики и дыхания, пульсоксиметрия, капнография проводится согласно общепринятым рекомендациям в детской реаниматологии.

− ЭКГ, УЗИ, ЭХО-КГ, МРТ, КТ (по показаниям)

Основные направления в терапии [287–289,541,544–549]:

1. Инфузионная терапия
2. Диуретическая терапия
3. Алкализация (ощелачивание) – редко, только при обоснованности
4. Гипоурикемические средства  (Группа М04А Противоподагрические препараты по АТХ-классификации)
5. Коррекция гиперфосфатемии
6. Коррекция гипокальциемии
7. Терапия гиперкалиемии
8. Экстракорпоральные методы детоксикации

Инфузионная терапия

Золотым стандартом лечения и профилактики СЛО является инфузионная терапия, т.е. терапия, направленная на увеличение объема первичной мочи. Диурез должен быть более 2 мл/кг/час.

Инфузионная терапия проводится в режиме гипергидратации, из расчета 3000 мл/м² (max 5000 мл/м²), детям с массой тела менее 10 кг – 200 мл/кг/сут.

Базисный раствор: 5-10% раствор декстрозы** + 0,9% натрия хлорид** (допустимо применение сбалансированных полиионных растворов) в соотношении: 2:1 (возможно 1:1)

Инфузия без добавления калия хлорида для любой группы риска!

Диуретическая терапия

Поддержание адекватного диуреза: 

− на уровне 80-100 мл/м2/час

− при массе тела <10 кг – 4-6 мл/кг/ч

При необходимости в/в фуросемид**: 

− диапазон дозы: 1-10 мг/кг/сутки

− болюсное или непрерывное введение (продолжительное инфузионное введение более эффективно, чем повторное болюсное введение)

− противопоказан при гиповолемии и обструкции мочевых путей

Алкализация (ощелачивание)

Ранее метод широко применялся: назначалось 50 мл 4,2% натрия гидрокарбоната** на каждые 500 мл инфузионных сред. Обоснование введения натрия гидрокарбоната** основывалось на его способности:

− улучшать растворимость уратов (при pH 5,0 растворимость мочевой кислоты - 0,15 мг/мл, а при pH 7,0 – повышается до 2,2 мг/мл).

− увеличивать переход калия в клетку

− стабилизировать миокард.

Но в то же время, на фоне индуцированного алкалоза:

− дополнительно увеличивается образование нерастворимых кристаллов фосфатов кальция в почках при гиперфосфатемии;

− увеличивается связывание кальция с альбумином, а уменьшение концентрации ионизированного кальция усугубляет имеющуюся гипокальциемию, может вызвать тетанию или аритмию.

В настоящее время считается, что наиболее эффективная стратегия профилактики обструкции мочевых путей, вызываемой уратами – повышение диуреза. Если диурез не повышен, увеличение pH мочи более 7,0 не позволяет предупредить кристаллизацию мочевой кислоты. Применение натрия гидрокарбоната** показано только при наличии изменений в анализе КЩС (наличие ацидоза, выраженного дефицита оснований и тд).

Гипоурикемические средства

#Аллопуринол**[41,285,287,288]

− Блокирует преобразование ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту

− Не снижает уровень уже синтезированной мочевой кислоты

− Аллопуринол** метаболизируется ксантиноксидазой (in vivo) до его активного метаболита оксипуринола (является конкурентным ингибитор ксантиноксидазы). Аллопуринол** почти полностью метаболизируется в оксипуринол в течение двух часов после орального введения, затем оксипуринол медленно выделяется почками за 18-30 часов.

Недостатки:

− #аллопуринол** ингибирует ксантиноксидазу, тем самым блокируя катаболизм ксантина и гипоксантина, за счет чего уровень этих метаболитов возрастает (возможно выпадение кристаллов ксантина в почечных канальцах и развитие острой обструкции мочевых путей).

− #аллопуринол** также замедляет выведение противоопухолевых средств – аналогов пурина (например, меркаптопурин** и азатиоприн**).

− #аллопуринол** вызывает аллергические реакции, которые могут проявляться кожной сыпью или повышением температуры тела.

Режим дозирования: 100 мг/м2 внутрь каждые 8 ч (суточная доза 10 мг/кг делится на 3 приема каждые 8 ч; максимальная суточная доза – 800 мг). При почечной недостаточности дозу снижают на 50 % и более. При совместном применении с #аллопуринолом** может потребоваться коррекция доз тиазидных диуретиков, циклоспорина** и некоторых других препаратов.

Коррекция гиперфосфатемии

При отсутствии симптомов (Р плазмы – не более 2,1 ммоль/л):

− прекращение инфузии растворов, содержащих фосфат

− поддержание адекватной гидратации

− препараты, связывающие фосфаты:

Препараты, содержащие гидроксид алюминия (группа A02AB по АТХ-классификации) внутрь или назогастрально (суточная доза 50-150 мг/кг в 4 введения; 15-30 мл 4 р в сутки) не более 1-2 суток (кумулятивная токсичность!)

#севеламер (при уровне 1,76-2,42 ммоль/л: по 800 мг 3 раза в день, при ≥2,42 ммоь/л: 1600 мг 3 раза в день) [288]

При тяжелой гиперфосфатемии (Р в плазме > 3,3 ммоль/л):

− показана экстренная заместительная почечная терапия

Коррекция гипокальциемии

При отсутствии симптомов:

− лечение не требуется

− внутривенное назначение препаратов кальция недопустимо из-за риска преципитации фосфатов кальция.

При наличии симптомов (тетания, судороги, выраженные ЭКГ изменения, аритмии):

− вводится Кальция глюконат** 10% 50-100 мг/кг внутривенно медленно под контролем ЭКГ

Терапия гиперкалиемии

Консервативная терапия:

− Прекращение введения калий-содержащих препаратов (группа B05XA по АТХ-классификации)

− Ограничение энтерального поступления калия

− Постоянный ЭКГ мониторинг

− Увеличение скорости введения изотонических растворов

При появлении ЭКГ-признаков или при К⁺ > 6,5 ммоль/л (экстренные меры временного снижения уровня К+, проводится подготовка  к гемодиализу):

− Снижение вероятности развития аритмий: в/в струйно медленно Кальция глюконат** 10% 0,5-1 мл/кг за 5-10 мин (при аритмии 1-2 мл/кг). Длительность эффекта около 2 часов.

− Перераспределение калия:

• в/в капельно 20-40% р-р декстрозы** (0,5 г/кг) с добавлением препаратов инсулина (группа A10AB по АТХ-классификации) (из расчета 1 ЕД на 4 г Глюкозы или 0,1 Ед/кг) за 30 мин. Гипокалиемический эффект развивается через 10 минут (позволяет снизить уровень калия более чем на 0,5 ммоль/л у всех пациентов), а максимальный эффект (снижение концентрации калия от 0,65 до 1 ммоль/л) достигается к 30 минуте и длится от 4 до 6 часов.
• В/в струйно медленно  натрия гиброкарбонат** 2 ммоль/кг.
• Ингаляция #сальбутамола** через небулайзер (при этом возможно снижение К+ на 0,5-1,5 ммоль/л) [287,288]