Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3.11. Диагностика и лечение синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ)

Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) – это состояние, характеризующееся неконтролируемым высвобождением АДГ из гипофиза/эктопического источника или постоянной, наследственно обусловленной, активацией V2-рецепторов в почках [319]. Это состояние было впервые обнаружено у двух пациентов с раком легких Уильямом Шварцем и Фредериком Барттером в 1957 году. Они разработали классические критерии Шварца и Бартера для диагностики СНСАДГ, которые не изменились [551]. Отличительной чертой СНСАДГ является сочетание нормоволемии, гипотонической плазмы, неадекватно концентрированной мочи (осмоляльность мочи >100 мосм/кг H2O) и высокого содержания натрия в моче (>20 мэкв/л) [552]. СНСАДГ является основной причиной гипонатриемии у детей после химиотерапии или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [317].

Клинические проявления СНСАДГ могут быть связаны с гипонатриемией и снижением осмоляльности экстрацеллюлярной жидкости, что приводит к перемещению воды в клетки, вызывая отек мозга. Признаки и симптомы зависят от частоты и тяжести гипонатриемии, а также степени отека мозга. Самые ранние клинические проявления острой гипонатриемии включают тошноту и недомогание, которые могут наблюдаться, когда концентрация натрия в сыворотке крови падает ниже 125–130 мэкв/л (в норме 135–145 мэкв/л). Рвота является зловещим признаком для больных с острой гипонатриемией. При более тяжелом и остром падении концентрации натрия могут возникнуть головная боль, вялость, заторможенность, судороги. Кома и остановка дыхания могут возникнуть, если уровень натрия в сыворотке крови падает ниже 115–120 мэкв/л. Острая гипонатриемическая энцефалопатия может быть обратимой, но может возникнуть необратимое неврологическое повреждение или смерть [318].

Хроническая гипонатриемия обеспечивает церебральную адаптацию, и пациенты часто остаются бессимптомными, несмотря на концентрацию натрия в сыворотке ниже 120 ммоль/л. При хронической гипонатриемии могут возникать неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, нарушения походки, памяти, когнитивные проблемы, утомляемость, головокружение, спутанность сознания и мышечные судороги. Тошнота и рвота наблюдаются примерно у трети пациентов с хронической гипонатриемией, у которых концентрация натрия в сыворотке крови менее 120 ммоль/л [318].

Физикальное обследование должно включать оценку объемного статуса, поскольку у этих пациентов обычно наблюдается эуволемия. Тургор кожи и артериальное давление в пределах нормы. Влажные слизистые оболочки без признаков пульсации яремных вен или отека обычно указывают на эуволемию [318].

Классификация гипонатриемии в зависимости от тяжести биохимических нарушений:

– «легкая» ‒ концентрация натрия в сыворотке крови 130-135 ммоль/л

– «среднетяжелая» ‒ концентрация натрия в сыворотке крови 125-129 ммоль/л

– «тяжелая» ‒ концентрация натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л

Классификация гипонатриемии в зависимости от сроков развития:

– «острая» ‒ если гипонатриемия развилась за период менее 48 ч.

– «хроническая» ‒ если гипонатриемия развилась в течение как минимум 48 ч.

В тех случаях, когда установить давность гипонатриемии не представляется возможным, ее предлагают рассматривать как хроническую, если только данные анамнеза или клинического обследования не свидетельствуют об обратном [553].

Единого общепринятого алгоритма для диагностики СНСАДГ не существует. Диагноз СНСАДГ ставится методом исключения. Диагностическими критериями является гипоосмолярная и нормоволемическая гипонатриемия при неадекватно высокой концентрации натрия в моче.

Выявление триады 1) гипонатриемия, 2) нормоволемия, 3) высокая концентрация натрия в моче у пациента, не получающего диуретиков, побуждает врача с высокой вероятностью предполагать СНСАДГ при проведении дифференциального диагноза с другими возможными причинами нормоволемической гипонатриемии [318,319].

При подозрении на СНСАДГ всем пациентам необходимо провести следующие лабораторные исследования:

– Исследование уровня осмолярности (осмоляльности) крови; исследование уровня калия, натрия, хлоридов в крови;

– Определение осмолярности мочи, исследование уровня натрия в моче;

– Исследование уровня креатинина в крови; исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) (для исключения почечной недостаточности);

– Исследование уровня глюкозы в крови; анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический натощак (для исключения псевдогипонатриемии, перераспределительной гипонатриемии);

– Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (СТ4) в крови (для исключения гипотиреоза);

– Исследование уровня общего кортизола в крови утром в 8:00 (для исключения надпочечниковой недостаточности);

– Определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы в крови (для исключения заболеваний печени).

При лечении и коррекции гипонатриемии перед врачом встают три основных задачи:

1) остановить процесс снижения концентрации натрия в крови;

2) провести коррекцию концентрации натрия в крови (повысить), чтобы не допустить развития последствий быстрого критического снижения концентрации натрия в крови (отёк легких, отёк мозга, кома, судороги);

3) в ходе коррекции концентрации натрия в крови не допустить развития ятрогенных повреждений (осмотический демиелинизирующий синдром).

Принципы лечения [318,319,552–556]

1. Мониторинг водного баланса.

Строгий учёт количества вводимой и выделяемой жидкости. В зависимости от степени нестабильности состояния, может потребоваться суточный, двенадцатичасовой или даже почасовой учёт количества вводимой жидкости и темпа диуреза.

2. проведение анализов концентраций основных электролитов крови – контроль КЩС каждые 2-4-6 часов в зависимости от тяжести гипонатриемии

3. определение причины развития гипонатриемии

4. оценка отношения концентрации Na в плазме к волемии.

Если у пациента гипонатриемия и гиповолемия нужно возмещать дефицит натрия и воды. Если у пациента гипонатриемия и нормоволемия нужно возмещать натрий и ограничить поступление воды, поддерживая нормоволемию.

5. Контроль темпа коррекции.

Скорость коррекции хронической гипонатриемии не должна превышать 8 ммоль/сутки. Коррекция острой гипонатриемии не быстрее чем 1 ммоль/час.

6. необходимо учитывать возможность полигормональной недостаточности, прежде всего надпочечники и гипотиреоз. При поражении диэнцефальной области возможны любые сочетания.

При лечении гипонатриемии нужно возмещать дефицит кортикоидных и тиреодных гормонов (если выявлено).

Неотложная помощь при тяжелой гипонатриемии

Начальное лечение гипонатриемии включает оценку неврологических симптомов и признаков, чтобы определить, требуется ли срочное лечение тяжелой гипонатриемии гипертоническим раствором.

Тяжелая гипонатриемия может вызвать отек мозга, приводящий к судорогам, коме или смерти, поэтому необходимо срочное вмешательство с болюсным введением гипертонического (3%) в течение примерно 15-20 минут. После первоначальной дозы следует провести повторную клиническую оценку и повторить дозу, если нет клинического ответа.

Гипертонический раствор натрия хлорида (3%) (изготовляется экстемпорально) является препаратом выбора, поскольку он сразу эффективен и поддается титрованию; он достоверно повышает уровень натрия в сыворотке крови независимо от основной этиологии, по крайней мере на начальном этапе, поскольку его осмоляльность (1026 мОсмоль/л) превышает максимальную осмоляльность мочи.

Не стоит продолжать прием гипертонического раствора натрия хлорида после разрешения острых тяжелых симптомов из-за риска гиперкоррекции натрия в сыворотке крови, которая может возникнуть примерно в 20% случаев (если не подтверждено, что гипонатриемия имеет острую продолжительность <24 часов и требуется быстрая коррекция). Давно признано, что гипертонический раствор натрия хлорида не обязательно будет иметь долгосрочный терапевтический эффект при СНСАДГ, поскольку введенный натрий в конечном итоге выводится с мочой; однако его немедленное назначение в терапии может спасти жизнь.

Безопасно вводить 3% раствор натрия хлорида через периферическую или центральную линию.

После достижения первоначального умеренного повышения уровня натрия, достаточного для предотвращения осложнений, связанных с повышением ВЧД, основное внимание уделяется предотвращению дальнейшего быстрого повышения уровня натрия, чтобы избежать чрезмерной коррекции и развития осмотического демиелинизирующего синдрома.

Дефицит натрия при острой гипонатриемии рассчитывается по формуле:

Na дефицит (mmol) = Вес (кг) × 0,6 × (125 – Na плазмы)

Рассчитанный дефицит дают за 4 часа (3% NaCl).

Или 4 мл/кг 3% натрия хлорида за 20 минут. Если симптоматика остается: еще 2 мл/кг за 15 минут и повторяют при сохранении симптоматики.

Терапия СНСАДГ при хронической гипонатриемии

При хронической гипонатриемии коррекция должна быть медленной. Темп коррекции не должен превышать 1 ммоль/л/час.

Дефицит натрия при хронической гипонатриемии рассчитывается по формуле:

Na (дефицит в mmol) = (Na норма – Na больного) × 0,3 × Вес (кг)

Следует помнить, что 1 мл 10% натрия хлорида содержит 1,7 ммоль Na

Таким образом, получается: 

Na (дефицит, в ml 10% NaCl) = (140 – Na больного) × 0,3 × Вес (кг) / 1,7.

Пациентам с хронической гипонатриемией без острой клинической симптоматики не показано введение гипертонического раствора натрия хлорида с целью увеличения концентрации уровня натрия в крови.

Принципы инфузионной терапии и медикаментозная терапия при СНСАДГ:

1) один из основных принципов терапии ‒ ограничение объема инфузионной терапии/потребления жидкости до 800-1000 мл/сут у взрослых или до 500 мл/м2/сут со строгим учетом баланса введенной и выделенной жидкости

При необходимости более тщательного контроля баланс жидкости учитывается до нескольких раз в сутки с мониторингом почасового диуреза.

2) избегают назначения растворов с низким содержания натрия и глюкозосодержащих растворов.

3) применение петлевых диуретиков ‒ фуросемид** в дозе 1 мг/кг. Возможно микроструйное введение, до 10 мг/кг/сут.