Рак коры надпочечника (Адренокортикальный рак)

Комментарий. При ФХ биопсия может быть потенциально опасна [8,13,42]. У многих больных диагноз АКР гистологически устанавливается только после операции на основании проведенного ИГХ-исследования. Следовательно, хирургическая тактика основывается на данных объективных методов исследования, в связи с чем правильное их назначение и интерпретация имеют решающее значение. В дифференциальном диагнозе органоспецифичных опухолей надпочечника пункционная биопсия (трепан-биопсия или тонкоигольная аспирационная биопсия) не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, специфичностью, а также с вероятностью осложнений, в том числе имплантационного метастазирования. Пункционная биопсия показана при подозрении на неходжкинскую лимфому с изолированным поражением надпочечников. Заболевание встречается крайне редко, характеризуется двусторонним инфильтративным поражением надпочечников, быстрым темпом роста опухоли, а также косвенными признаками, позволяющими подозревать лимфому, такими как выраженные явления общей интоксикации, повышение ЛДГ в сыворотке крови и т.д. При других вариантах надпочечниковых опухолей у взрослых диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии неудовлетворительна (чувствительность не превышает 65%) [43].

У детей при подозрении на НБЛ, как наиболее частую опухоль надпочечника, при наличии [¹²³I] -позитивной местнораспространенной опухоли и/или опухоли с наличием отдаленных метастазов, возможно выполнение биопсии опухоли в целях максимально раннего начала системной ХТ [236]. Алгоритм обследования и лечения при НБЛ подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии. У детей при подозрении на АКР необходимо придерживаться приведенных выше принципиов в отношении выполнения пункционной биопсии.

Комментарии: Диагноз карциномы коры надпочечников основывается на обнаружении инвазивного роста (например, инвазии в сосуды, капсулу, местной макроскопической инвазии), повышенной пролиферативной активности и сочетании цитологических и архитектурных особенностей [2]. 

Во время вырезки операционного материала опухоли надпочечника в ряде случаев удается проследить ход надпочечниковой вены, расположенной центрально в надпочечнике при рассечении его перпендикулярно продольной оси. Блок ткани с веной следует забрать для микроскопического исследования на предмет обнаружения венозной инвазии и наличия опухолевого тромба [45].

Особое внимание нужно уделить обнаружению лимфатических узлов, каждый из которых забирается  (A08.06.002.001 Патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала лимфоузла с применением иммуногистохимических методов) [45]. Следует отметить, что приудалении надпочечника довольно редко лимфатические узлы расположены непосредственно в окружающей клетчатке и могут быть присланы хирургом в виде отдельных фрагментов. 

При эндоскопических вмешательствах препараты надпочечника часто фрагментированы, что может привести к затруднениям при морфологической оценке размеров опухолевого узла, врастания опухоли в капсулу надпочечника, кровеносные сосуды, полноценности удаления опухоли и т.д. Фрагментарное удаление надпочечника требует указания клиническими специалистами точных размеров и характеристик опухоли, определенных при обследовании пациента (МРТ, МСКТ, УЗИ), а также в ходе операции. 

При формировании блоков для гистологической проводки опухоли  размером до 30 мм в диаметре должны забираться на исследование целиком [45]. В случае более крупных образований блоки формируются из расчета как минимум 1 дополнительный блок на каждые дополнительные 10 мм опухоли.

При этом ориентация блоков должна учитывать необходимость последующей микроскопической оценки не только собственно ткани опухоли (некрозы, кисты, кровоизлияния), но и отношение опухоли к крупным сосудам, окружающей ткани надпочечника, его капсуле и окружающим тканям и органам [45].

Гистологические признаки обычно оцениваются с помощью одного из нескольких принятых многофакторных алгоритмов/балльных систем [2, 44]. К ним относятся шкала Weiss, система Lin-Weiss-Bisceglia, ретикулиновый алгоритм и система Helsinki [6, 7, 46, 47]. На данном этапе ни одна из систем не была признана чувствительной или специфичной для всех клинических ситуаций.

Система балльной оценки злокачественного потенциала опухоли Weiss, разработанная в 1984 году (Weiss-шкала) [46] и модифицированная в 1989 [48], продолжает использоваться для классификации классического варианта АКР у взрослых [49, 50] (Табл. 8).

Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл. При наборе 3 баллов и более по Weiss-шкале подтверждается высокий злокачественный потенциал опухоли и ставится диагноз АКР.

С учетом того, что онкоцитарные новообразования состоят из клеток с эозинофильной цитоплазмой, высоким ядерным полиморфизмом и почти всегда с диффузным характером роста, в случае диагностики онкоцитарного варианта АКР применяется система Lin-Weiss-Bisceglia (Табл. 9) [6].

Онкоцитарный вариант АКР диагностируется при наличии как минимум одного «большого критерия», онкоцитарная АКА с пограничным злокачественным потенциалом – при наличии как минимум одного «малого критерия», если отсутствуют все большие и малые критерии, онкоцитарная опухоль считается доброкачественной. Следует учитывать, что онкоцитарные клетки должны составлять более 90% площади опухоли для того, чтобы ее можно было рассматривать как полностью («pure») онкоцитарное новообразование коры надпочечников. В противном случае необходимо применять критерии, используемые для диагностики классического варианта АКР.

Миксоидный вариант АКР характеризуется наличием внеклеточного муцина, составляющего более 20% площади опухоли [2]. Миксоидные опухоли также отличаются наличием мелких или средних по размеру мономорфных клеток со слабо или умеренно выраженной ядерной атипией, небольшим количеством слабоэозинофильной цитоплазмы [51]. 

Саркоматоидный вариант АКР характеризуется потерей кортикальной дифференцировки или может быть мозаичным с наличием типичных дифференцированных участков [51]. 

При диагностике классических, онкоцитарных и миксоидных новообразований коры надпочечников также могут быть использованы ретикулиновый алгоритм [7] и система Helsinki [47]. В первом случае злокачественный характер новообразования подтверждается, когда нарушение организации ретикулиновых волокон, выявленное при импрегнации солями серебра (гистохимическое исследование), сочетается с одним из следующих параметров: (1) количество митозов > 5 на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400), (2) наличие опухолевого некроза  или (3) инвазия сосудов (ангиоинвазия). Система Helsinki базируется на применении параметров системы Weiss, использует пошаговый регрессионный анализ и предлагает следующую формулу: 3 х (митотическая активность >5/50 HPF) + 5 × (наличие опухолевого некроза) + уровень пролиферативной активности по Ki-67. Сумма параметров более 8,5 ассоциируется с высоким метастатическим потенциалом и неблагоприятным прогнозом (соответствует АКР). 

Большинство стандартных систем критериев оценки были разработаны с участием материала исключительно взрослых пациентов. Их использование c целью определения злокачественного потенциала педиатрических адренокортикальных опухолей приводит к гипердиагностике АКР [52]. Для определения злокачественного потенциала адренокортикальных опухолей у детей применяются критерии Wieneke/Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) (Табл. 10) [53].  

Комментарии: АКР является злокачественной опухолью, управляемой пролиферацией, что подтверждается многочисленными геномными исследованиями. Поэтому оценка пролиферативной активности с помощью подсчета митозов и определение индекса пролиферативной активности экспрессии Ki-67 иммуногистохимическим методом является важным этапом диагностики и определения прогноза [2, 44, 54, 55].

Высокая митотическая активность, определяемая как >5 митозов на 10 мм2 (50 полей зрения при увеличении микроскопа х400), является частью всех диагностических алгоритмов. Количество митозов подсчитывается в участках с наибольшей плотностью, так как в АКР может наблюдаться пролиферативная гетерогенность. Облегчить идентификацию митотических фигур в опухолях с низкой митотической активностью может иммуногистохимическое окрашивание фосфогистоном H3 [56]. Важным критерием являются также атипичные фигуры митоза, которые указывают на аномальное содержание хромосом (анеуплоидию). Классификация адренокортикальных карцином на low-grade (≤20 митозов на 10 мм2) и high-grade (>20 митозов на 10 мм2) имеет прогностическое значение.

В соответствии с результатами многочисленных исследований для большинства адренокортикальных карцином характерно значение индекса мечения Ki-67 более 5% [2, 54]. Ki-67 является также прогностически значимым маркером [54-57], обуславливающим необходимость назначения адъювантной терапии митотаном** [58].

Комментарии: Новообразования коры надпочечников экспрессируют маркеры, специфичные для стероидпродуцирующих клеток: SF-1 и ингибин-альфа, а также маркеры, характерные для опухолей других типов: мелан-A, кальретинин, синаптофизин [58]. 

SF-1 имеет наибольшую чувствительность и специфичность [58], другие маркеры имеют гетерогенный тип реактивности, экспрессируются  только в части случаев и могут быть использованы совместно в панели маркеров. Следует учитывать, что синаптофизин и ингибин-альфа могут экспрессироваться в ФХ. Экспрессия эпителиальных маркеров (цитокератин, EMA, CEA) обычно отсутствуют. Иммуногистохимическое исследование с антимитохондриальными антителами, а именно наличие сильного диффузного окрашивания эозинофильной гранулярной цитоплазмы, способствует идентификации онкоцитарной дифференцировки опухоли. 

High-grade карциномы коры надпочечников или опухоли с инвазивным ростом часто не представляют диагностических трудностей, однако дифференциальная диагностика low-grade опухолей, ограниченных надпочечником, и опухолей с аденомоподобными участками может потребовать использования дополнительных биомаркеров [55, 58, 59].

Молекулярные исследования не используются в качестве стандарта клинической практики [2]. 

Комментарии: Установление диагноза АКР требует морфологического и иммуногистохимического подтверждения адренокортикального гистогенеза и злокачественного потенциала опухоли, которое обычно основывается на мультипараметрических алгоритмах и результатах патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала тканей удаленного новообразования желез внутренней секреции с применением иммуногистохимических методов [2]. Помимо дифференциальной диагностики в патологии АКР возникает проблема определения прогностических параметров, которые могут быть использованы для выбора наиболее эффективной терапевтической стратегии. В настоящий момент не существует единой повсеместно признанной системы для прогностической стратификации АКР. Продвинутая стадия опухоли, идентификация элементов опухолевого роста в краях резекции, сосудистая инвазия, high-grade опухоли, высокие значения индекса пролиферации Ki-67, а также некоторые молекулярные характеристики рассматриваются в качестве важнейших прогностических факторов [2]. 

Предполагается, что вариабельность прогноза при АКР обусловлена его выраженной морфологической, пролиферативной и молекулярной гетерогенностью [60].

В соответствии с последними данными Ki-67 более 15% является надежным предиктором неблагоприятного исхода у пациентов с АКР [55, 61].

Иммуногистохимические маркеры р53 и бета-катенин могут использоваться при стратификации риска в дополнение к индексу Ki-67 и количеству митозов [58, 59]. Молекулярные исследования подчеркнули прогностическую ценность данных маркеров, так как большинство адренокортикальных карцином, относящихся к неблагоприятным молекулярным кластерам, как правило, демонстрируют ядерную экспрессию бета-катенина и/или аберрантное окрашивание р53 (гиперэкспрессия или глобальная потеря).

Рассматривается применение иммуногистохимического маркера MMR для скрининга случаев АКР, ассоциированных с синдромом Линча [58, 59, 62]. Было предложено несколько потенциальных предикторов ответа на митотан** (например, RRM1 и CYP2W1) [63, 64], но ни один из них на данный момент не был валидирован для использования в клинической практике.