3.3.2.1 Рекомендуется всем пациентам, получающим терапию митотаном**, проводить заместительную терапию надпочечниковой недостаточности. В случае гиперкортицизма необходимость проведения заместительной терапии должна обсуждаться индивидуально. Оптимальными препаратами являются гидрокортизон**. Прием митотана** приводит к индукции печеночного клиренса стероидов и повышению уровня кортизол-связывающего глобулина в крови, в связи с этим необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности [37, 126 - 129].
Комментарий. Заместительную терапию надпочечниковой недостаточности, обусловленной приемом митотана**, как правило, начинают с первого дня его применения. Наиболее распространенной стратегией является старт терапии с использованием полной заместительной дозы глюкокортикоидов, которая должна, как минимум, в два раза превышать стандартную (см. также разд. 3.2.2). Альтернативная стратегия состоит в том, чтобы начать заместительную терапию в редуцированной дозе – 20 мг/сут гидрокортизона** с постепенной эскалацией в течение нескольких недель. Суммарная доза гидрокортизона** обычно составляет 50 мг/сут, однако некоторым пациентам требуются суточные дозы до 100 мг. Учитывая высокий риск надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде у детей и подростков возможно назначение гидрокортизона** внутривенно в дозе 50-100 мг/м2 с постепенным снижение дозы [244, 245]. Согласно протоколу ARAR0332 заместительная терапия назначается через одну или две недели после начала приема митотана**: гидрокортизон** в дозе 30 мг/м2 (разделенный на 2 или 3 приема в день), флудрокортизон** 0,15 – 0,2 мг/сутки [240, 244, 251]. Совместно с врачом-детским эндокринологом доза гидрокортизона** и флудрокортизона** на фоне приема митотана** может быть скорректирована в зависимости от показателей АКТГ, кортизола в плазме крови [240, 244].
Не существует надежного лабораторного маркера для определения оптимальной дозы гидрокортизона**. Адекватность заместительной терапии надпочечниковой недостаточности на фоне терапии митотаном** должна основываться на параметрах клинической картины, таких как артериальное давление, пульс, аппетит, тошнота/рвота, динамика массы тела. В качестве вспомогательных биомаркеров, помимо клинической картины, могут учитываться концентрации АКТГ и калия крови.
При присоединении интеркуррентных заболеваний, стрессе (психологические или тяжелые физические нагрузки) необходимо увеличивать дозу глюкокортикоидов в 1.5-3 раза на время острой фазы заболевания или момент воздействия стресса. В дальнейшем целесообразен возврат к обычной заместительной дозе, которую пациент принимал до болезни. В случае невозможности перорального приема глюкокортикоидов по любым причинам, возникновения любых острых состояний необходим переход на парентеральный путь их введения. Оптимальным препаратом также является гидрокортизон**.
У некоторых пациентов, получающих митотан**, могут наблюдаться симптомы минералкортикоидной недостаточности (гиперкалиемия, гипонатриемия, гипотония, слабость), несмотря на применение глюкокортикоидов в полной заместительной дозе. В этом случае необходимо решить вопрос о добавлении к терапии флудрокортизона**, с учетом клинической картины, уровня электролитов и ренина/активности ренина плазмы [9].
Комментарий. Метастазы в кости у пациентов с АКР ассоциированы с низким качеством жизни из-за болевого синдрома, в также с возникновением патологических переломов, компрессии спинного мозга и гиперкальциемии. В ходе нескольких рандомизированных исследований III фазы было показано, что что ингибиторы костной резорбции (M05B: Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей), такие как бисфосфонаты (M05BA) и деносумаб** (M05BX04), эффективны у пациентов с метастазами в кости при первичных злокачественных новообразований молочной железы, предстательной железы, легких. Достаточных данных для пациентов с АКР в настоящее время нет. Однако, основываясь на этих результатах, лечение пациентов с костными метастазами любых раков с помощью антирезорбтивной терапии стало общепринятой практикой. Поэтому у пациентов с АКР и костными метастазами целесообразно назначать бисфосфонаты (M05BA) в лечебных дозах в сочетании с потреблением кальция (A12AA Препараты кальция) и витамина D (A11CC05 колекальциферол**).
У пациентов с АКР и гиперкортицизмом отмечен повышенный риск глюкортикоидного остеопороза и остеопоротических переломов. Этой группе пациентов целесообразно проведение антирезорбтивной терапии с использованием «антиостеопорозных доз» бисфосфонатов (M05BA) или деносумаба** (M05BX04. Поскольку риск переломов быстро снижается после нормализации уровня кортизола в крови, продолжение антиостеопоротической терапии обычно не требуется после купирования гиперкортицизма.