Рак коры надпочечника (Адренокортикальный рак)

Комментарий. Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является радикальное хирургическое вмешательство (A16.22.004.001

Односторонняя адреналэктомия лапаротомным доступом, A16.28.064 Расширенная адреналэктомия, или адреналэктомия с резекцией соседних органов) (см. также Приложение А3 Табл.16) [66].

Комментарий. Особенностями роста опухоли при АКР и хирургических вмешательств являются следующие:

• инвазия опухолью окружающих органов и структур: паранефральной клетчатки, почки, печени, диафрагмы, селезенки, поджелудочной железы, крупных сосудов (нижней полой вены, почечной вены, воротной вены). Местная распространенность опухоли должна быть оценена до операции для планирования ее объема. При необходимости выполняют резекции печени, поджелудочной железы, спленэктомия. Удаление почки показано только при инвазии структур ворот почки. Паранефральная клетчатка должна удалятся до уровня ворот почки в ходе удаления надпочечника при АКР.
• инвазия нижней полой вены/почечной вены, которая наблюдается по данным литературы от 5-7% до 30% случаев АКР и требует резекции сосудов в разном объеме (продольная или циркулярная) с последующей ее восстановлением или без нее.
• опухолевый тромбоз нижней полой вены или почечной вены (при левостороннем поражении), проксимальная граница которого может достигать до правых отделов сердца. У пациентов без отдаленных метастазов показана прямая тромбэктомия из магистральных вен; возможность тромбэктомии следует рассматривать также у пациентов с отдаленными метастазами в виду отсутствия эффективных способов консервативного лечения и высокого риска летальных осложнений течения болезни, в первую очередь ТЭЛА и опухолевой эмболии ветвей легочной артерии. Прямая тромбэктомия из магистральных вен (A16.12.035) или предсердия выполняется как с искусственным кровообращением, так и без него, в зависимости от уровня тромбоза. Необходимо предпринять меры по профилактике эмболии легочной артерии опухолевыми массами. Необходимость восстановления нижней полой вены сосудистым протезом после тромбэктомии, часто сопровождаемой ее резекцией (резекция сосуда), в том числе циркулярной, определяется в зависимости от степени нарушения кровотока по ней и развития коллатерального кровотока, на основании предоперационной оценки;
• Нарушение капсулы опухоли значительно повышает риск местного рецидива или диссеминации АКР. Прецизионность манипуляций при удалении опухоли является одной из ключевых задач хирурга, так как нарушение целостности капсулы приводит к местной опухолевой диссеминации даже после выполнения формально «R0» резекции [8, 73, 74].
• При АКР показано удаление регионарных лимфоузлов в случае их метастатического поражения или при подозрении на поражение по клинико-инструментальным данным [43, 75]. Преимущества лимфодиссекции при АКР продемонстрированы в исследовании J. Reibetanz и соавт. [76], где на достаточно большой выборке пациентов доказано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости и АКР-ассоциированной смертности у пациентов с R0-резекцией. В качестве дополнительного довода приводится факт, что в группе с лимфодиссекцией средний размер опухоли был достоверно больше и комбинированные резекции выполнялись чаще, однако, несмотря на это, достигнуты лучшие результаты. В исследовании Gaujoux S. и соавт. [69] указывается, что вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс у пациентов с АКР, без стратификации по стадиям, составляет 20%, что является, по мнению авторов, показанием к более широкому выполнению лимфодиссекции. Границы превентивной лимфодиссекции не точно определены, по имеющимся данным подлежат удалению лимфоузлы ворот почки, паракавальные справа и парааортальные слева.
• При отсутствии явных признаков инвазии опухоли надпочечника в паренхиму почки или структуры ворота почки, необходимости в “превентивном” удалении почки (нефрадреналэктомии), для повышения радикальности резекции, нет. Достаточна резекция жировой капсулы почки до уровня ее ворот.

Комментарий. В связи с широким распространением эндоскопических операций увеличивается количество больных с АКР, прооперированных лапароскопическим доступом, в том числе в учреждениях, не специализирующихся на лечении АКР. Основная проблема эндоскопической адреналэктомии – высокая частота диссеминации опухоли по брюшине после операции, вследствие интраоперационного повреждения капсулы опухоли. Большая часть экспертов придерживается мнения, что при размере опухоли более 5 см и/или подозрении на злокачественность опухоли по результатам предоперационного обследования – вероятность диссеминации опухоли при нарушении капсулы значительно выше, чем при открытом вмешательстве [8, 43, 68, 70, 73, 77].

Недискутабельным пунктом данной рекомендации является специализированный характер учреждения и опыт врача-хирурга.

Комментарий. Частота прогрессирования АКР после хирургического лечения в течение 5 лет при III стадии заболевания составляет от 40% до 80–85%. Единственным методом, обеспечивающим длительное выживание при рецидивах или метастазах остается повторная «радикальная», то есть R0- резекция. Ее возможность следует рассматривать у каждого пациента с учетом распространенности процесса, особенностей предыдущего хирургического лечения, биологических особенностей опухоли, таких как степень злокачественности и темп роста.

Возможность хирургического лечения при рецидивах и метастазах АКР изучена в классической работе из противоракового центра Sloan-Kettering, США [80]. Повторные резекции выполнены у 47 больных с местным рецидивом или отдаленными метастазами АКР, из которых четверо оперированы 5 и 6 раз, один больной перенес 7 вмешательств. В 62 случаях операция была радикальной, в 21 – паллиативной. Среди радикальных операций 43 (69%) выполнено по поводу отдаленного метастаза, 14 (23%) – по поводу местного рецидива, 5 (8%) – по поводу и рецидива и метастаза. Среди локализаций отдаленных метастазов самыми частыми были печень (28), легкие (17), брюшина (8). Медиана жизни больных, подвергшихся повторной радикальной резекции, составила 74 месяцев, 5-летняя выживаемость – 57%; у больных после паллиативной повторной резекции – 16 мес. и 0% соответственно, различия были статистически значимы. В этом исследовании впервые проведен мультфакторный анализ выживаемости у подобной группы больных и было показано, что стадия болезни и радикальность первой операции являются независимыми факторами прогноза.

Немецкая группа по изучению АКР сравнила результаты лечения 101 больного, прооперированного повторно и 99 больных, получавших лекарственное лечение при рецидивах АКР. Многофакторный анализ показал, что два фактора имели достоверное прогностическое значение, как для общей выживаемости, так и для выживаемости без прогрессирования: время до первого рецидива более 12 месяцев и радикальность первой операции. Медиана ВБП у пациентов 2 двумя благоприятными факторами составила 24 месяца, общей выживаемости – 60 месяцев. Медиана ВБП у пациентов оперированных повторно в объеме R0 составила 19 мес., после R2 операций – 6 мес, паллиативных резекций (debulking) – 5 мес., у не оперированных пациентов – 4 мес. Медиана общей выживаемости у пациентов оперированных повторно в объеме R0 составила 88 мес., после R2 операций – 30 мес, паллиативных резекций (debulking) – 22 мес., у не оперированных пациентов – 16 мес. [69]. 

В Туринском университете [81] ретроспективно анализировали сравнительный опыт лечения рецидивов АКР: группа А – 22 пациентов оперированы, 17 – в объеме удаления рецидива, 5 – удаление отдаленного метастаза (средний балл Weiss – 6, среднее время до прогрессирования – 22 мес, средний Ki-67 – 18%). Группа B – 17 пациентов получили химиотерапию по схеме #доксорубицин**, #этопозид**, #цисплатин** и митотан** (средний балл Weiss – 7, среднее время до прогрессирования – 9,5 мес, средний Ki-67 – 28%). В группе А у 5 пациентов рецидива не наблюдалось, у 17 возник рецидив в среднем через 23 мес, 8 пациентов повторно оперированы; средняя общая выживаемость составила 86 мес. В группе В 88% пациентов за время наблюдения умерли от прогрессирования; средняя общая выживаемость составила 33,5 мес – достоверно меньше.

Повторное хирургическое вмешательство приводит к увеличению продолжительности жизни, если выполнено в объеме R0.

Индивидуализация показаний к повторным операциям является нерешенной задачей и требует дальнейших исследований с учетом также биологических особенностей опухоли [82]. В случае АКР серьезное влияние на тактику может оказать гормональная активность опухоли. Также следует иметь в виду, что повторные операции приводят к уменьшению симптоматики у многих пациентов [82].

Комментарий. В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 ≤10%) после R0-резекции по поводу I-III стадии АКР [87]. В исследование включен 91 пациент, которые были рандомизированы в 2 группы 1:1 - наблюдение и митотан**. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N=6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N=5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 ≤10%.

 Согласно проспективному интервенционному исследованию ARAR0332 были изучены результаты терапии пациентов детского возраста с I – IV стадией по COG. В ходе анализа были продемонстрированы высокие показатели 5-летней ОВ у пациентов при при I стадии по COG (95,2%), и II стадии по COG (78,8%) [231]. Тем не менее 5-летняя БСВ у пациентов со стадией II составляет лишь 53,3%. Целесообразность назначения митотана** детям с II стадии по COG изучена недостаточно, и данная подгруппа пациентов требует индивидуального обсуждения каждого случая со специалистами федеральных центров [231, 240, 244].

Комментарий. В феврале 2018 г. митотан** впервые зарегистрирован в России и разрешен к применению. Препарат включен в реестр жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [88]. 

Терапия митотаном** должна быть начата в кратчайшие сроки после хирургического лечения. Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования и, при условии его переносимости, рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от 14 до 20 мкг/мл. Доза митотана**, необходимая для достижения и/или поддержания его концентрации в крови в терапевтическом диапазоне, индивидуальна, и, как правило, составляет 4 – 8 г/сут. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до 5 лет (см. также Приложение А3). Проспективных исследований, сравнивающих различную длительность адъювантной терапии митотаном**, нет. В небольшом ретроспективном анализе, включившем 154 пациента, получивших адъювантную терапию митотаном** после R0-резекции по поводу АКР, было показано отсутствие достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости при продолжении адъювантной терапии митотаном** более 2 лет [89]. Однако, следует отметить, что большая часть пациентов, включенных в этот анализ, относилась к низкой группе риска рецидива (Т1-2N0- 80%, Ki-67 ≤10%- 60%) и эти данные могут не быть воспроизведены в группе пациентов с высоким риском рецидива.

В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I-III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана** [90]. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67>10%. По данным многофакторного анализа, назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67>10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В мультицентровом исследовании и мета-анализе немецко-итальянского регистра пациентов с АКР  проанализированы результаты лечения 177 пациентов и продемонстрировано увеличение безрецидивного периода при проведении адъювантной терапии – 42 мес против 10 и 25 мес в двух контрольных группах и снижение частоты рецидива до 49% против 73% и 91% соответственно [91].

Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан** обладает адренолитическим эффектом, повреждая внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижая интенсивность надпочечникового стероидогенеза [92,93]. В связи с блокированием стероидогенеза пациенты, получающие митотан**, нуждаются в заместительной терапии глюкокортикоидами. Уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитической активностью митотана**, но и с индукцией им печеночного клиренса стероидов [94], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии ухудшает переносимость митотана** и утяжеляет его побочные эффекты.

Комментарий. В небольшом итальянском ретроспективном исследовании, включившем 152 пациента после R0-резекции по поводу АКР I-III стадии, из которых 100 получили адъювантную терапию митотаном**, было показано достоверное увеличение безрецидивной выживаемости при назначении митотана**. Важнейшим предиктором рецидива и смерти было значение уровня Ki-67>10% [90]. По данным многофакторного анализа назначение митотана** достоверно улучшило безрецидивную и общую выживаемость в подгруппе пациентов с Ki-67>10%, а также общую выживаемость в подгруппе с III-стадией.

В единственном проспективном рандомизированном исследовании ADIUVO, изучалась эффективность адъювантной терапии митотаном** в подгруппе пациентов с низким риском рецидива заболевания (Ki-67 ≤10%) после R0-резекции по поводу I-III стадии АКР [87]. Всего 91 пациент были рандомизированы на 2 группы- наблюдение и митотан** 1:1. Достоверных различий в безрецидивной и общей выживаемости не наблюдалось. Следует отметить, что в исследование включены всего 13% пациентов (N=6) с III стадией в группе митотана** и 11% (N=5) в группе наблюдения, что не позволяет сделать однозначный вывод о неэффективности назначения митотана** в подгруппе пациентов с III-стадией и Ki-67 ≤10%.

Комментарий. Существуют разные схемы терапии митотаном**, ни одна из них не обладает доказанным преимуществом на сегодняшний день. Наиболее широко используется схема, предполагающая старт терапии с дозы 2 г/сут с постепенной эскалацией дозы на 0.5-1 г/сут каждые 3 – 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут [87].  Согласно результатам исследования ADIUVO начальная доза #митотана** 1 г в сутки с постепенным повышением дозы на 0.5-1 г/сут каждые 3 – 7 дней до суммарной дозы в 4 г/сут обеспечивает достижение терапевтической концентрации у 56% пациентов и может быть использована в рутинной клинической практике [87].

Международные эксперты детям и подросткам с АКР рекомендуют начинать терапию #митотаном** в дозе 50 мг/кг/сутки или 1500 мг/м²/сутки с постепенной эскалацией дозы на 20 мг/кг/сутки или на 500 мг/м² каждые 1-2 недели до суммарной дозы 4000 мг/м²/сутки под контролем концентрации митотана** в сыворотке крови (норма 14-20 мкг/мл) [240].

Коррекция дозы митотана** проводится в соответствии с его концентрацией в крови (необходимо определение через 4 недели от момента выхода на дозу 4 или 6 г/сут; на фоне высокодозного режима контроль концентрации митотана** (A09.05.035 Исследование уровня лекарственных препаратов в крови) должен проводиться каждые 2-3 недели) и переносимостью [95-97]. Митотан** имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой – переносимостью препарата. Интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастает с проявлениями кумулятивного эффекта, проявления исчезают с отменой препарата (Табл. 11) [98].

 Достижение целевой концентрации митотана** в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана** в крови и постоянной коррекции дозы [99, 100]. В сравнительном фармакокинетическом исследовании режим с высокими дозами на старте терапии позволил достичь терапевического диапазона выше 14 мкг/мл у большего количества пациентов. Однако, эти результаты не были статистически значимыми из-за недостаточной мощности исследования. Помимо этих двух режимов, существует множество других вариаций; выбор зависит от опыта врача, особенностей клинического течения АКР и состояния пациента. Рекомендации по применению митотана** в качестве адъювантной терапии см. также в Приложении А3.

Митотан** является липофильным лекарственным средством и, как предполагается, лучше всасывается из кишечника при совместном потреблении с жиросодержащими продуктами, например, с молоком или шоколадом. В случае ограниченной желудочно-кишечной толерантности должно быть предложено симптоматическое лечение тошноты/рвоты и/или диареи.

У всех пациентов, получающих терапию митотаном**, необходимо проверять его лекарственные взаимодействия с другими препаратами (в частности, из-за индукции цитохрома CYP3A4 под влиянием митотана**). Все сопутствующие лекарства должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно. Молекулярные механизмы эффектов митотана** до сих пор изучены недостаточно. Тем не менее, известно, что митотан** повышает экспрессию печеночной монооксигеназы CYP3A4, метаболизирующей ряд лекарственных веществ. В связи с этим, все препараты, которые назначаются пациенту одновременно с приемом митотана** и/или на фоне присутствия его концентрации в крови, должны быть проверены на предмет метаболизма CYP3A4 и заменены альтернативными, если это возможно [85].

Назначение митотана** требует гормонзаместительной терапии гидрокортизоном** или преднизолоном** у большинства пациентов и, как правило, она начинается с первого дня терапии и продолжается после завершения его приема [101]. В небольшом наблюдательном исследовании было показано, что у 78,3% (18/23) гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система полностью восстанавливается после отмены митотана**, у 13% (3/23) не удалось отказаться от глюкокортикостероидов (АТХ H02AB Глюкокортикоиды) при нормальном значении гормональных тестов и у 8,7% (2/23) функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не восстановилась. Медиана до восстановления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы составила 2,5 года, что следует помнить при завершении адъювантной терапии митотаном**.

Комментарий. Назначение адъювантной ХТ при раке коры надпочечника остается предметом дискуссий и не рекомендовано к использованию в рутинной клинической практике. Проспективные исследования по изучению эффективности адъювантной терапии после радикальной резекции АКР I-III стадий не проводились. Тем не менее, большинство экспертов Европейского общества эндокринологов (European Society of Endocrinology) и ENSAT одобряют индивидуальное решение вопроса о возможности проведения полихимотерапии АКР в адъювантном режиме у пациентов с очень высоким риском рецидива/прогрессирования (Т3-4 и Ki-67 ≥20%) [103].

В небольшом ретроспективном исследовании «случай-контроль» изучалась эффективность назначения 2-8 курсов платиносодержащей химиотерапии после хирургического лечения по поводу АКР I-IV стадий [104]. В исследование включено 62 пациента, из них 64,5% с III-IV стадией, у 6,5% и 13% пациентов выполнена R1 и Rx-резекция, 75% имели уровень Ki-67 ≥20%. Большая часть пациентов- 77,4% получили химиотерапию по схеме #этопозид** +# цисплатин**/#карбоплатин**. Назначение адъювантной химиотерапии в этой выборке пациентов с очень высоким риском рецидива было связано с достоверным улучшением медианы безрецидивной выживаемости с 7,3 до 17,7 месяцев (р=0,021) и общей выживаемости (р=0,01).

Таким образом, при очень высоком риске рецидива (Ki 67≥20% и III-IV стадия) в индивидуальном порядке следует рассмотреть добавление к митотану** комбинированной химиотерапии с включением #этопозида** и #цисплатина**/#карбоплатина** в количестве 4-6 курсов. [104].

Всем пациентам от 0-18 лет с морфологически верифицированным АКР III и IV стадии по СOG c целью улучшения показателей выживаемости показано назначение адьювантной химиотерапии по схеме #этопозид**+#цисплатин**+#доксорубицин** с добавлением #митотана** [231, 240]. Количество курсов химиотерапии зависит от индивидиульной переносимости пациента и может составлять от 6 до 8 курсов химиотерапии. Согласно протоколу ARAR0332 длительность приема #митотана** cоставляет 8 месяцев [231, 240].  Однако в настоящее время длительность терапии #митотаном** в педиатрической популяции с АКР дискутабельна. В одном из исследований было показано, что продолжительность терапии #митотаном** менее 9 месяцев, низкая концентрация митотана** (ниже 14 мг/л) статистически значимо оказывали негативное влияние на показатели выживаемости [241]. Учитывая, что достижение терапевтической концентрации митотана** может занимать несколько месяцев, авторами международных исследовании предложено увеличить длительность приема #митотана** у детей и подростков с АКР от 2 до 5 лет [240]. Таким образом, длительность терапии #митотана** у пациентов в возрасте от 0 до 18 лет с АКР может быть обсуждена в индивидуальном порядке конкретного случая со специалистами федеральных центров.