2.6 Дифференциальная диагностика
Гипераммониемия – основной лабораторный признак НЦМ – наблюдается при ряде других патологических состояний, при которых увеличивается продукция ионов аммония и снижается его детоксикация. К этим состояниям, сопровождающимся вторичной гипераммониемией, прежде всего, относятся: инфекции (сепсис) у новорожденных, тяжелая асфиксия при рождении, неполное закрытие фетальных коммуникаций кровообращения, врожденные пороки сердца, сопровождающиеся сердечной недостаточностью, заболевания и аномалии развития печени; внепеченочная портальная гипертензия, тяжелые желудочно-кишечные нарушения; побочное действие некоторых лекарственных препаратов; отравления токсинами; наследственные болезни обмена веществ, связанные с дефектами обмена аминокислот, органических кислот и других соединений [29,30,31].
Гипераммониемия у новорожденных
НЦМ в большинстве случаев манифестируют в раннем неонатальном периоде, что определяет особую важность дифференциальной диагностики у новорожденных. В неонатальном периоде повышенный уровень аммиака в крови может быть связан со многими причинами.
Наиболее часто первым диагнозом у пациентов с ранним дебютом НЦМ является неонатальный сепсис, в связи со сходством клинической картины. Уровень аммиака в крови при неонатальном сепсисе, как правило, нормальный, тогда как отмечается высокий уровень маркеров системной воспалительной реакции (СРБ, ПКТ и др), что служит дифференциально-диагностическим критерием. В то же время, при сепсисе вторичная гипераммониемия может наблюдаться у недоношенных (незрелых) новорожденных, особенно в случае поражения печени, развития почечной или сердечной недостаточности. Дополнительным триггером гипераммониемии служит проводимая терапия: парентеральное питание с повышенным введение аминокислотных смесей, назначение препаратов вальпроевой кислоты, карбамазепина**, глицина.
Транзиторная гипераммониемия новорожденных – встречается преимущественно у детей с очень низкой (менее 1,5 кг) и экстремально низкой (менее 1 кг) массой тела при рождении, вследствие незрелости ферментных систем печени, функционирующих фетальных коммуникаций и других причин. Отличительной особенностью является появление клинических симптомов сразу после рождения. Тогда как при врождённых метаболических нарушениях отмечается светлый промежуток в состоянии ребенка в течение нескольких часов или дней от момента рождения до появления первых симптомов. Гипераммониемия носит временный характер, не сопровождается изменением содержания аминокислот в крови.
Тяжелая асфиксия при рождении нередко сопровождается развитием гипераммониемии. Гипоксический стресс ускоряет катаболизм и запускает каскад биохимических реакций, приводящих к повышенному образованию аммиака. Таким образом, у детей, перенесших асфиксию, развивается не только гипоксическая гибель клеток головного мозга, но и риск токсико-метаболического поражения нейронов.
Врожденная внутриутробная инфекция, в частности обусловленная вирусами семейства герпес, может сопровождаться гипераммониемией вследствие вовлечения печени.
Поражение печени – гепатит, атрезия желчных путей и другие.
Наследственные болезни обмена веществ (НБО) – составляют большую группу генетически детерминированных заболеваний, связанных с нарушением разных видов метаболизма. Клиническая симптоматика во многом сходна с проявлениями НЦМ. Развивающаяся при этих состояниях гипераммониемия обусловлена нарушениями обмена аминокислот и органических кислот, вторичным ингибированием ферментов цикла синтеза мочевины, тяжелым поражением печени. У новорожденных дебютируют органические ацидемии (метилмалоновая, пропионовая, изовалериановая, 3-гидрокси-3метилглутаровая ацидемии, болезнь кленового сиропа и др.), галактоземия, ранняя форма тирозинемии тип 1, митохондриальные энцефалогепатопатии, митохондриальные заболевания, обусловленные нарушением обмена пирувата, ранние формы дефектов β-окисления, дефицит карбоангидразы, синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии, болезни нарушения синтеза желчных кислот [33,34]. Перечень и основные лабораторные признаки НБО, сопровождающихся вторичной ГА, представлены в Приложение Г3, Г4 Гипераммониемия у детей более старшего возраста и у взрослых В постнеонатальном периоде в качестве причины вторичной ГА выделяют ряд патологических состояний ненаследственной природы, протекающих с острой печеночной недостаточностью и/или измененным белковым метаболизмом, а также при гиперкатаболических состояниях:
− высокая белковая нагрузка
− выраженный дефицит поступления белка
− эпилептические приступы
− травма и ожоги
− желудочно-кишечные кровотечения
− протейный и клебсиеллезный дисбиоз и генерализованная инфекция
− вирус- ассоциированная ГА (в том числе с развитием синдрома Рейе)
− ГА, возникающая после физической нагрузки
− некоторые онкологические заболевания
− прием лекарственных препаратов, провоцирующих ГА:
- цитостатики (особенно циклофосфамид**) салицилаты вальпроевая кислота** карбамазепин** кортикостероидные гормоны гепатотоксичные препараты
У детей раннего и старшего возраста возможен дебют НБО, сопровождающихся вторичной ГА [35] (Приложение Г5). Для установления диагноза используется комплекс лабораторных методов: определение кислотно-основного состояния, уровня глюкозы, печеночных трансаминаз, аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови/моче и др. Для подтверждения диагноза осуществляют молекулярно-генетические исследования. Установление диагноза имеет основополагающее значение для определения тактики патогенетического лечения и медико-генетического консультирования.