ГЛABA 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА В ОЦЕНКЕ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ЛИКВИДАТОРОВ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧАЭС

Johnson R.J., Segal M.S., Sautin Y. et al. Potential role of sugar (fructose) in the epidemic of hypertension, obesity and the metabolic syndrome, diabetes, kidney disease, and cardiovascular disease // Am. J. Clin. Nutr. – 2007. – Vol. 86, N 4. – P. 899-906.

Kim S.Y., Guevara J.P., Kim K.M. et al. Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis // Arthritis Rheum. – 2009. – Vol. 61, N 7. – P. 885-892.

Kim S.Y., Guevara J.P., Kim K.M. et al. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis // Arthritis Care Res. (Hoboken). – 2010. – Vol. 62, N 2. – P. 170-180.

Lк K., Faeh D., Stettler R. et al. A 4-wk high fructose diet alters lipid metabolism without affecting insulin sensitivity or ectopic lipids in healthy humans // Am. J. Clin. Nutr. – 2006. – Vol. 84, N 6. – P. 1374-1379.

Maiztegui B., Borelli M.I., Raschia M.A. et al. Islet adaptive changes to fructose-induced insulin resistance: beta-cell mass, glucokinase, glucose metabolism, and insulin secretion // Endocrinol. – 2009. – Vol. 200, N 2. – P. 139-149.

MacDonald I. Influence of fructose and glucose on serum lipid levels in men and pre and post-menopausal women // Am. J. Clin. Nutr. – 1966. – Vol. 18, N 5. – P. 369-373.

Mamedov M.N., Suslonova N.V. Lisenkova I.Yu. et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross-sectional population study // Diab. Vasс. Dis. Res. – 2007. – Vol. 4, Suppl. 1. – P. S46-S47.

Masuo K., Kawaguchi H., Mikami H. et al. Serum uric acid and plasma norepinephrine concentrations predict subsequent weight gain and blood pressure elevation // Hypertension. – 2003. – Vol. 42, N 4. – P. 474-480.

Mellen P.B., Bleyer A.J., Erlinger T.P. et al. Serum uric acid predicts incident hypertension in a biethnic cohort: the Atherosclerosis Risk in Communities study // Hypertension. – 2006. – Vol. 48, N 6. – P. 1037-1042.

Nakagawa T., Hu H., Zharikov S. et al. A causal role for uric acid in fructose-induced metabolic syndrome // Am. J. Physiol. Renal Physiol. – 2006. – Vol. 290, N 3. – P. F625-631.

Nakagawa T., Tuttle K.R., Short R.A., Johnson R.J. Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia as a causal mechanism for the epidemic of the metabolic syndrome // Nat. Clin. Pract. Nephrol. – 2005. – Vol. 1, N 2. – P. 80-86.

Perez-Pozo S.E., Schold J., Nakagawa T. et al. Excessive fructose intake induces the features of metabolic syndrome in healthy adult men: role of uric in the hypertensive response // Int. J. Obes. – 2010. – Vol. 34, N 3. – P. 454-461.

Petersen K.F., Shulman G.I. Etiology of insulin resistance // Am. J. Med. – 2006. – Vol. 119, N 5 (Suppl. 1). – P. 10S-16S.

Raben A. , Vasilaras T.H., Moller A.C., Astrup A. Sucrose compared with artificial sweeteners: different effects on ad libitum food intake and body weight after 10 wk ofsupplementation in overweight subjects // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76, N 4. – P. 721-729.

Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. – 1988. – Vol. 37, N 12. – P. 1595-1607.

Scarpace P.J., Zhang Y. Leptin resistance: a prediposing factor for diet-induced obesity // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. – 2009. – Vol. 296, N 3. – P. R493-R500.

Schulze M.B., Manson J.E., Ludwig D.S. et al. Sugar-sweetened beverages, weight gain, and incidence of type 2 diabetes in young and middle-aged women // JAMA. – 2004. – Vol. 292, N 8. – P. 927-934.

Vos M.B., Kimmons J.E., Gillespie C. et al. Dietary Fructose Consumption Among US Children and Adults: The Third National Health and Nutrition Examination Survey // Medscape J. Med. – 2008. – Vol. 10, N 7. – P. 160.

Yusuf S., Reddy S., Ounpuu S., Anand S. Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 2746-2753.

Zoccali C., Maio R., Mallamaci F. et al. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension // J. Am. Soc. Nephrol. – 2006. – Vol. 17, N 5. – P. 1466-1471.

3.5. ИMMУHHOBOCПAЛИTEЛЬHЫЙ СИНДРОМ И ВТОРИЧНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ В ГРУППЕ ЛИКВИДАТОРОВ В ОТДАЛЕННЫЕ СРОКИ ПОСЛЕ АВАРИИ НА ЧАЭС

Kомплексное исследование количественных и функциональных характеристик иммунокомпетентных клеток, а именно пролиферативной, регуляторной и цитотоксической функций, продукции ими медиаторов межклеточного взаимодействия – цитокинов, а также параметров гуморального звена и системы врожденного иммунитета позволяет определить вклад этой регуляторной интегральной системы в патогенез соматической патологии у ЛПA (ликвидаторов последствий аварии) на ЧAЭС.

В литературе представлены данные об изменении в цитокиновом звене иммунитета при воздействии малых доз ионизирующего излучения (Тимошевский A.A., 2010). Тем не менее, изменения продукции цитокинов у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской AЭС в отдаленный период и роль этих изменений в формировании соматической патологии также описаны недостаточно полно (Kалини-на H.М. и др.,1997).

При изучении пострадиационных последствий in vitro была выявлена высокая чувствительность системы цитокинов к воздействиям ионизирующей радиации. При исследовании in vitro выявлено, что ионизирующая радиация модулирует скорость транскрипции гена TNF-α в миелоцитах при лейкозе и стимулирует экспрессию генов цитокинов (Neta R. et al., 1991, 1992, 1997). Hизкие дозы радиации индуцировали продукцию TNF-α астроцитами и клетками микроглии (Neta R. et al., 1991,1992,1997). Повышенная продукция IL-1β и TNF-α клетками иммунной системы в ответ на ионизирующее излучение связана, прежде всего, с защитой макроорганизма от повреждающего действия радиации. O роли IL-6 при радиационном воздействии однозначного мнения нет.

При обследовании пациентов, перенесших воздействие ионизирующего излучения, было выявлено, что увеличенная продукция провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6 и TNF-α мононуклеарами периферической крови (МHПK) в отдаленный период после облучения стимулирует пролиферацию астроцитов, клеток эндотелия и увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера (Kureshi S.A. et al.,1994; Rubin P. et al.,1995) . С другой стороны, роль иммунных механизмов в патогенезе развития атеросклероза, острых и хронических нарушений кровообращения подтверждена данными множественных отечественных и иностранных научных исследований. В последнее десятилетие появилось много работ, посвященных изучению особенностей синтеза межклеточных медиаторов – цитокинов – и их роли в патогенезе различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, а именно атеросклероза, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца. Было показано, что у больных эссенциальной гипертензией увеличено содержание интерлейкина-1β (IL-1β) в сыворотке крови. Между уровнем этого цитокина и артериальным давлением выявлена положительная корреляция (Dalekos G.N. et al., 1997). Возможным объяснением взаимосвязей между высоким уровнем IL-1β в сыворотке и повышением артериального давления, по мнению авторов, может быть то, что этот цитокин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Другим возможным механизмом действия IL-1β на уровень артериального давления является его стимулирующее влияние на продукцию гормонов и медиаторов гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (Dinarello C.A., 2009, 2010). Стимулирующая пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов сосудистой стенки активность IL-1β осуществляется через PDGF- тромбоцитарный ростовой фактор (Raines E.W. et al., 1989). Добавление IL-1β в культуру миоцитов стенки сосудов увеличивает экспрессию рецепторов ангиотензина I типа. В то же время при сочетанном введении в культуру IL-1β и TNF-α (фактора некроза опухоли альфа) наблюдается снижение экспрессии этих рецепторов (Sasamura H. et al., 1997). Установлено, что активированные Т-лимфоциты в атеросклеротических бляшках продуцируют IL-4 (Hansson G.K. et al., 1988). В клетках, формирующих атеросклеротические бляшки, обнаружена мРHK IL-8 (Apostolopoulos J. et al., 1996). Этот цитокин действует как митоген и хемоаттрактант для гладкомышечных клеток сосудистой стенки (Yue T. et al.,1994) При исследовании культуры этих клеток выявлено, что IL-4 индуцирует экспрессию молекул адгезии VCAM-1(Li H et al.,2003), таким же эффектом обладает TNF-α (Iademarco M.F. et al.,1998). Добавление в культуру миоцитов стенки сосудов IL-1β, IL-4, IL-8 приводит к увеличению продукции 12-липооксигеназы – фермента, способствующего миграции и пролиферации этих клеток (Natarajan R et al., 1997, Clinton S.K. et al., , 1992).

Известно, что IL-1β и TNF-α подавляют сократительную способность миокарда (Finkel M.S. et al., 1992), однако механизмы этого подавления остаются невыясненными. Oдним из возможных объяснений этого воздействия принято считать индукцию провоспалительными цитокинами активных форм кислорода, подавляющих сократительную способность миокарда (Chandrasekar B. et al., 1997; Epperly M.,1999) Свободные радикалы постоянно образуются в организме, однако в случае повышения их продукции или недостаточности антиоксидантных систем могут сложиться условия для повреждения клеток. Свободные радикалы в организме образуются, в частности, при синтезе простагландинов, который может индуцироваться IL-1 β и TNF-α. Таким образом, описанные выше механизмы патогенного действия активных форм кислорода могут опосредоваться гиперпродукцией IL-1 β и TNF-α и иметь большое значение в прогрессировании ИБС (Emerit I. et al., 1997). Известно, что изменение антиоксидантного статуса ведет к активации перекисного окисления липидов (ПOЛ) и образованию AФK. Гиперпродукция TNF-α играет роль не только в развитии окислительного стресса, но и в апоптозе кардиомиоцитов. TNF-α влияет также на клетки эндотелия, в которых под действием этого цитокина увеличивается продукция оксида азота, индуцируется окислительный стресс и апоптоз (Ferrari R. et al., 1998). У пациентов, страдающих хронической сердечной недостаточностью (XСH), отмечена повышенная концентрация TNF-α в плазме крови (Komajda M. et al., 1998). Выявлена корреляция между концентрацией TNF-α и выраженностью клинических, гемодинамических и нейроэндокринных нарушений при XСH (Ferrari R. et al., 1995 Testa M. et al., 1996).TNF-α способствует увеличению продукции индуцируемой NO-синтазы (iNOS) -фермента, обеспечивающего синтез оксида азота – метаболита, участвующего в сигнальной трансдукции кардиомиоцитов. Oксид азота также способствует снижению сократительной способности кардиомиоцитов и может вызывать их апоптоз (Packer M. et al., 1995, Narula J. et al., 1996).