Список сокращений

4. Особенности выбора ПОАК у пациентов с ФП и нарушением функции почек

Для пациентов с ФП и нарушением функции почек при вы- боре антикоагулянтной терапии предпочтение необходимо отдавать препаратам с преимущественно непочечным путем выведения, с наилучшим нефрологическим профилем и се- рьезной доказательной базой для пациентов данной группы. В настоящее время в России зарегистрированы 3 прямых пе- роральных антикоагулянта: дабигатран, ривароксабан, апик- сабан, имеющие различные фармакокинетические характе- ристики [19-21].

Прямой ингибитор тромбина Дабигатран – это конкурентный обратимый прямой ингиби- тор тромбина. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема внутрь в капсулах, покрытых оболочкой из гипромел- лозы, составляет около 6,5%. Максимальная концентрация дабигатрана (Сmax) достигается в течение 0,5-2 ч после при- ема препарата. Период полувыведения (Т1/2) в среднем со- ставляет около 11 ч (у людей пожилого возраста). Конечный Т1/2 после многократного применения препарата составляет около 12-14 ч. Т1/2 не зависит от дозы, но в случае нарушений функции почек Т1/2 удлиняется. Выводится в неизмененном виде преимущественно почками (85%), и только 6% - через ЖКТ.

Прямые ингибиторы фактора Ха Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при прие- ме внутрь (80-100 %). Ривароксабан быстро всасывается; мак- симальная концентрация (Сmax) достигается через 2-4 часа после приема таблетки. Период полувыведения риварокса- бана составляет 5-9 ч у молодых и 11-13 ч – у пожилых лю- дей. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальней- шем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почеч- ной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Апиксабан - это ингибитор фактора свертывания крови Xa (FXa), обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная его концентрация (Сmax) достигается в течение 3-4 ч после перорального приема. Приблизительно 25 % принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть - через ки- шечник. Почечная экскреция апиксабана составляет при- близительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3,3 л/час, период по- лувыведения (T1/2) - около 12 часов.

Таким образом, для всех трех ПОАК характерно быстрое на- чало действия, однако наблюдаются различия в метаболизме и выведении препаратов. В отличие от прямых ингибиторов фактора Ха, ривароксабана и апиксабана, дабигатран имеет преимущественно почечный путь выведения (85%). Примене- ние дабигатрана у пациентов с ФП и нарушением функции почек может приводить к увеличению концентрации препа- рата в плазме крови, а, соответственно, к повышению риска развития кровотечений. Следует также отметить, что в силу вышеописанных фармакокинетических свойств, дабигатран противопоказан у пациентов с ФП и тяжелым нарушением функции почек при КлКр<30 мл/мин.

ТАБЛИЦА. РАЗЛИЧИЯ ПОАК ПО ФАРМАКОКИНЕТИКЕ

5. Данные субанализов РКИ ПОАК у пациентов с ФП и нарушением функции почек

При решении о назначении конкретного ПОАК пациенту с ФП и нарушением функции почек следует ориентироваться на доказательную базу препаратов у данной категории пациен- тов. Каждое из регистрационных исследований ПОАК при ФП предполагало изучение эффективности и безопасности пре- паратов у подгруппы пациентов с нарушением функции почек [22-27].

Среди 14264 пациентов в исследовании ROCKET AF, 20.7% (2950 пациентов) имели нарушение функции почек (КлКр 30- 49мл/мин). Профили эффективности и безопасности риварок- сабана оставались благоприятными у пациентов с КлКр 30-49 мл/мин и пациентов с КлКр ≥50 мл/мин. В субанализе иссле- дования ROCKET AF у больных с ФП и нарушением функции почек было показано статистически значимое снижение ко- личества фатальных кровотечений на 61% (ОР 0.39 при 95% ДИ 0.15–0.99), а также снижение риска кровотечений в жиз- ненно-важные органы на 45% (ОР 0.55 при 95% ДИ 0.30–1.00) в группе ривароксабана в сравнении с варфарином.

В исследовании ARISTOTLE 15% (3017 пациентов) имели КлКр≤50 мл/мин. Относительная эффективность апиксабана и варфарина в профилактике инсульта/СЭ была одинакова у пациентов с нарушением функции почек и без него. Апикса- бан показал статистически значимое снижение больших кровотечений в сравнении с варфарином у пациентов с КлКр<50 мл/мин и КлКр 50-80 мл/мин.

Субанализ исследования RE-LY включал 3554 пациентов с КлКр≤50 мл/мин. Показатели эффективности и безопасности обеих дозировок дабигатрана в отношении частоты инсульта/ СЭ и больших кровотечений не зависели от наличия сопут- ствующего нарушения функции почек.

Популяции пациентов, проспективно включенные в суба- нализы РКИ ПОАК, существенно различались. В отличие от исследований ARISTOTLE (CHADS2 2,6 баллов) и RE-LY (нет данных по CHADS2) в исследование ривароксабана ROCKET AF включались коморбидные пожилые пациенты с наруше- нием функции почек и высоким риском инсульта (средняя оценка CHADS2 составила 3,7 баллов, средний возраст 79 лет) [25-27]. Этот факт является существенным в свете опублико- ванных данных по клиническим характеристикам пациентов с ФП в Российской Федерации. По данным российского ре- гистра РЕКВАЗА пациенты с ФП в российской клинической практике имеют несколько сопутствующих заболеваний и вы- сокий риск инсульта (средний CHA2DS2-VASc 4,6 балла) [6]. Из чего можно заключить, что популяции пациентов, изученные в субанализе ROCKET AF, и пациентов в реальной практике в РФ имеют сопоставимые профили риска. Соответствие попу- ляций позволяет предположить, что показатели эффективно- сти и безопасности ривароксабана, продемонстрированные в РКИ, будут сохраняться и у реальных пациентов в практике врача. Напротив, различия в профиле риска у пациентов с на- рушением функции почек, включенных в RE-LY и ARISTOTLE, и пациентов в российской клинической практике ограничи- вают возможность экстраполяции результатов этих исследо- ваний.

ТАБЛИЦА. РАЗЛИЧИЯ ДИЗАЙНОВ ИССЛЕДОВАНИЙ РКИ ПОАК И ПОПУЛЯЦИЙ ПАЦИЕНТОВ С ФП С НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ПОЧЕК [22-27]

Помимо изученных популяций, следует также обращать вни- мание на методологию регистрационных исследований ПОАК, а именно – позволяет ли дизайн исследования адекватно оце- нить эффективность и безопасность препарата у пациентов с ФП с нарушением функции почек. Интересно отметить, что почечная дозировка ривароксабана была специально подо- брана для пациентов с нарушением функции почек на осно- вании фармакокинетического моделирования [28]. У больных с умеренным нарушением функции почек концентрация ри- вароксабана в плазме крови после приема одной дозы 15 мг была идентична концентрации ривароксабана в плазме кро- ви у людей с нормальной функцией почек после однократного приема 20 мг. Изучение почечной дозы было также специ- ально запланировано в дизайне ROCKET AF, где все пациен- ты с КлКр 30-49 мл/мин получали ривароксабан в дозе 15 мг 1 р/д. Это значительно отличается от дизайна исследования RE-LY, в котором стандартная и сниженная доза дабигатра- на распределялись между пациентами случайным образом в ходе рандомизации, без учета нарушения функции почек [23]. В исследовании ARISTOTLE при выборе дозы апиксабана вра- чи-исследователи руководствовались более сложным алго- ритмом – сниженная дозировка апиксабана назначалась па- циентам при наличии 2-х из 3-х критериев, включавших вес, возраст и уровень креатинина сыворотки [24]. Таким образом, несмотря на то, что функции почек учитывалась при выборе дозы апиксабана, она не была единственным критерием, что допускало назначение сниженной дозы апиксабана 2,5 мг 2 р/д даже пациентам без почечной дисфункции. Этот факт сви- детельствует в пользу необходимости дальнейшего изучения сниженной дозы апиксабана у пациентов с ФП и нарушением функции почек.