5. Данные субанализов РКИ ПОАК у пациентов с ФП и нарушением функции почек
При решении о назначении конкретного ПОАК пациенту с ФП и нарушением функции почек следует ориентироваться на доказательную базу препаратов у данной категории пациен- тов. Каждое из регистрационных исследований ПОАК при ФП предполагало изучение эффективности и безопасности пре- паратов у подгруппы пациентов с нарушением функции почек [22-27].
Среди 14264 пациентов в исследовании ROCKET AF, 20.7% (2950 пациентов) имели нарушение функции почек (КлКр 30- 49мл/мин). Профили эффективности и безопасности риварок- сабана оставались благоприятными у пациентов с КлКр 30-49 мл/мин и пациентов с КлКр ≥50 мл/мин. В субанализе иссле- дования ROCKET AF у больных с ФП и нарушением функции почек было показано статистически значимое снижение ко- личества фатальных кровотечений на 61% (ОР 0.39 при 95% ДИ 0.15–0.99), а также снижение риска кровотечений в жиз- ненно-важные органы на 45% (ОР 0.55 при 95% ДИ 0.30–1.00) в группе ривароксабана в сравнении с варфарином.
В исследовании ARISTOTLE 15% (3017 пациентов) имели КлКр≤50 мл/мин. Относительная эффективность апиксабана и варфарина в профилактике инсульта/СЭ была одинакова у пациентов с нарушением функции почек и без него. Апикса- бан показал статистически значимое снижение больших кровотечений в сравнении с варфарином у пациентов с КлКр<50 мл/мин и КлКр 50-80 мл/мин.
Субанализ исследования RE-LY включал 3554 пациентов с КлКр≤50 мл/мин. Показатели эффективности и безопасности обеих дозировок дабигатрана в отношении частоты инсульта/ СЭ и больших кровотечений не зависели от наличия сопут- ствующего нарушения функции почек.
Популяции пациентов, проспективно включенные в суба- нализы РКИ ПОАК, существенно различались. В отличие от исследований ARISTOTLE (CHADS2 2,6 баллов) и RE-LY (нет данных по CHADS2) в исследование ривароксабана ROCKET AF включались коморбидные пожилые пациенты с наруше- нием функции почек и высоким риском инсульта (средняя оценка CHADS2 составила 3,7 баллов, средний возраст 79 лет) [25-27]. Этот факт является существенным в свете опублико- ванных данных по клиническим характеристикам пациентов с ФП в Российской Федерации. По данным российского ре- гистра РЕКВАЗА пациенты с ФП в российской клинической практике имеют несколько сопутствующих заболеваний и вы- сокий риск инсульта (средний CHA2DS2-VASc 4,6 балла) [6]. Из чего можно заключить, что популяции пациентов, изученные в субанализе ROCKET AF, и пациентов в реальной практике в РФ имеют сопоставимые профили риска. Соответствие попу- ляций позволяет предположить, что показатели эффективно- сти и безопасности ривароксабана, продемонстрированные в РКИ, будут сохраняться и у реальных пациентов в практике врача. Напротив, различия в профиле риска у пациентов с на- рушением функции почек, включенных в RE-LY и ARISTOTLE, и пациентов в российской клинической практике ограничи- вают возможность экстраполяции результатов этих исследо- ваний.
ТАБЛИЦА. РАЗЛИЧИЯ ДИЗАЙНОВ ИССЛЕДОВАНИЙ РКИ ПОАК И ПОПУЛЯЦИЙ ПАЦИЕНТОВ С ФП С НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ПОЧЕК [22-27]
| | Ривароксабан ROCKET AF (n=14 264) | Апиксабан ARISTOTLE (n=18 201) | Дабигатран RE-LY (n=18 113) |
| Изучалась особая почечная доза с целью обоснования безопасности | V | Х | Х |
| Средний балл по шкале CHADS2 у пациентов с КлКр <50 мл/мин) | 3,7 | 2,6 | Нет данных |
| Доля пациентов с нарушением функции почек | 21%* | 15%‡ | 20%§ |
| Число пациентов, у которых изучалась сниженная доза | 15 мг 1 р/с: 1474 | 2,5 мг 2 р/с: 428 | 110 мг 2 р/с: 6015 |
| Доля пациентов с нарушением функции почек, получавших сни- женную дозу прямого ОАК,# (%) | 1474 (21%) | 149II (1,6%II) | 1196 (10%) |
| Критерии по КлКр по данным РКИ: *КлКр 30–49 мл/мин; ‡КлКр ≤50 мл/мин; §рСКФ <50 мл/мин; II почечная недостаточность определялась как уровень сывороточного креати- нина ≥1,5 мг/дл; #Доля пациентов с нарушением функции почек, получавших сниженную дозу нового ОАК, относительно всех пациентов в группе ПОАК |
Помимо изученных популяций, следует также обращать вни- мание на методологию регистрационных исследований ПОАК, а именно – позволяет ли дизайн исследования адекватно оце- нить эффективность и безопасность препарата у пациентов с ФП с нарушением функции почек. Интересно отметить, что почечная дозировка ривароксабана была специально подо- брана для пациентов с нарушением функции почек на осно- вании фармакокинетического моделирования [28]. У больных с умеренным нарушением функции почек концентрация ри- вароксабана в плазме крови после приема одной дозы 15 мг была идентична концентрации ривароксабана в плазме кро- ви у людей с нормальной функцией почек после однократного приема 20 мг. Изучение почечной дозы было также специ- ально запланировано в дизайне ROCKET AF, где все пациен- ты с КлКр 30-49 мл/мин получали ривароксабан в дозе 15 мг 1 р/д. Это значительно отличается от дизайна исследования RE-LY, в котором стандартная и сниженная доза дабигатра- на распределялись между пациентами случайным образом в ходе рандомизации, без учета нарушения функции почек [23]. В исследовании ARISTOTLE при выборе дозы апиксабана вра- чи-исследователи руководствовались более сложным алго- ритмом – сниженная дозировка апиксабана назначалась па- циентам при наличии 2-х из 3-х критериев, включавших вес, возраст и уровень креатинина сыворотки [24]. Таким образом, несмотря на то, что функции почек учитывалась при выборе дозы апиксабана, она не была единственным критерием, что допускало назначение сниженной дозы апиксабана 2,5 мг 2 р/д даже пациентам без почечной дисфункции. Этот факт сви- детельствует в пользу необходимости дальнейшего изучения сниженной дозы апиксабана у пациентов с ФП и нарушением функции почек.