1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Главным (первичным) онкогенным событием в патогенезе ЛКМ считается транслокация t(11;14) (q13;q32). Ген CCND1, находящийся в 13 локусе длинного плеча 11 хромосомы, переносится в область энхансера конституционально гиперэкспрессированных в В-лимфоцитах генов IgVH [2, 3]. В результате развивается гиперэкспрессия белка-регулятора клеточного цикла циклина D1. Установление факта избыточной экспрессии циклина D1 является одним из основных иммунологических маркеров ЛКМ. Анализ точек разрыва в 11q13 и 14q32 показал, что транслокация происходит во время первичной перестройки генов иммуноглобулинов в костномозговой клетке-предшественнице В-лимфопоэза между одним из D- и J-сегментов генов иммуноглобулинов. Около 50% перестроек в 11q13 происходят в регионе, обозначенном как главный кластер транслокации. Оптимальным способом определения t(11;14)(q13;q32) является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH): частота выявления транслокации этим методом при ЛКМ достигает 99% [4]. Партнером для гена, кодирующего циклин D1, могут стать и локусы легких цепей иммуноглобулинов: t(2;11)(p11;q13) и t(11;22)(q13;q11). Вариантные транслокации встречаются менее чем в 1% случаев ЛКМ. Циклин D1 в комплексе с циклин-зависимыми киназами 4 и 6 (CDK4/6) является регулятором перехода клеток из G1 в S-фазу клеточного цикла. Активный комплекс циклин D1/CDK4(6) фосфорилирует ретинобластомный протеин (RB), белок-блокатор транскрипционного фактора E2F. Комплекс циклин D1/CDK4 имеет и киназа-независимые функции, связываясь, в частности, с белком-блокатором клеточного цикла p27kip, который, в свою очередь, титрует из ядра комплекс циклина Е/CDK2. Это дополнительно способствует ускорению клеточного цикла. При ЛКМ циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6, необходимые для реализации циклина D1a, часто гиперэкспрессированы. В случае CDK4 это достигается за счет амплификации гена CDK4, а в случае CDK6 отмечается снижение экспрессии микроРНК-29. Это ведет к стабилизации транскрипта CDK6 и способствует гиперэкспрессии белка, что ассоциируется с более короткой выживаемостью пациентов [5]. Также существует редко встречающийся вариант (<5% случаев) циклин D1-негативной ЛКМ [6, 7]. При данном варианте ЛКМ опухолевые клетки имеют тот же иммунофенотип, но может наблюдаться гиперэкспрессия циклина D2 или D3 [8,9]. Тем не менее, выявление гиперэкспрессии циклинов D2 или D3 при иммуногистохимическом исследовании не может быть использовано для верификации диагноза циклин D1-негативной ЛКМ. Это связано с тем, что повышенный уровень экспрессии циклинов D2 и D3 характерен для других В-клеточных лимфом. Недавнее исследование серии случаев циклин D1-негативных ЛКМ выявило наличие перестроек с участием гена CCND2 в 55% случаев, что ассоциировалось с высоким уровнем экспрессии мРНК циклина D2. Профиль экпрессии генов и микроРНК у пациентов с циклин D1-негативными вариантами ЛКМ соответствовали циклин D1-позитивным вариантам ЛКМ [7,8,10]. Патологические особенности и клинические характеристики циклин D1-негативной ЛКМ, по всей видимомости, аналогичны циклин D1-позитивным вариантам ЛКМ [8,10]. Таким образом, при отсутствии данных, указывающих на обратное, для циклин D1-негативных вариантов ЛКМ должны выбираться такие же подходы в лечении, что и для циклин D1-позитивных вариантов ЛКМ.