3.4. Терапия рецидивов и резистентных форм
Противорецидивная терапия определяется схемой индукционной терапии и продолжительностью ремиссии.
Пациентам с рецидивом ЛКМ рекомендуется один из следующих терапевтических подходов (описание режимов – см. приложение А3) [90]:
- комбинации #бендамустина** с ритуксимабом** (BR) [91,92]
- комбинации #бендамустина** с ритуксимабом** и цитарабином** (R-BAC) [43]
- комбинации #бендамустина** с ритуксимабом** и #бортезомибом** у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина** и аутоТГСК [93];
- R-Hyper-CVAD/R-HMA [94] при возможности с интеграцией иБТК и/или /иBCL2
- #R-DHAP+/- иБТК/иBCL2 [95]
- Акалабрутиниб** в монорежиме [96,97];
- занубрутиниб в монорежиме [98,99];
- ибрутиниб** в монорежиме или в комбинации с ритуксимабом** [100–103];
- высокие/средние дозы цитарабина** + #бортезомиб** (R-HAD-B) у пациентов, получавших в качестве 1-й линии терапии только CHOP-подобные или флударабин**- содержащие схемы [57];
- гемцитабин** – содержащие режимы (R-GemOx, R-GIFOX) у пациентов с рецидивами после высокодозного цитарабина** и ауто-ТГСК [104,105];
- леналидомид** в монорежиме [106,107];
Пациентам с рецидивом ЛКМ после длительной (более 3 лет) ремиссии, ранее не получавшим высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК, в случае ответа на терапию 2-й линии рекомендуется консолидация высокодозной химиотерапией с аутоТГСК [90].
Пациентам моложе 60 лет с рецидивом ЛКМ рекомендуется консультация в трансплантологическом центре относительно возможности выполнения аллогенной трансплантации костного мозга и, в случае наличия возможности (отсутствие противопоказаний, наличие подходящего донора, химиочувствительный рецидив), – выполнение аллоТГСК с немиелоаблативным режимом кондиционирования или при возможности проведение CAR-T клеточной терапии [114,115].
Комментарии. Применение ибрутиниба** оказалось более эффективным по сравнению с #бендамустин**-содержащими режимами при развитии рецидива в течение первых 24 месяцев. При развитии рецидива после 24 месяцев от завершения ПХТ эффективность монотерапии ибрутинибом** оказалась схожей с #бендамустин**-содержащими режимами [116]. Ряд небольших исследований демонстрируют эффективность монотерапии #венетоклаксом** и схемы R-BAC при развитии рецидива или рефрактерности после терапии ингибиторами БТК [117–123].
Акалабрутиниб**. В исследовании II фазы, включившем 124 пациента с Р/Р ЛКМ, при медиане наблюдения 15 месяцев терапия акалабрутинибом** позволила достигнуть ОО в 81% случаев (частота ПР составила 40%) [96]. 12-месячная БПВ и ОВ составили 67% и 87% соответственно. При более длительном наблюдении (более 24 месяцев) данные были подтверждены – медиана БПВ составила 20 месяцев, а 24-месячная ОВ составила 72% [124].
Ибрутиниб** ± ритуксимаб**. В качестве монотерапии или в комбинации с ритуксимабом** ибрутиниб** позволяет достигать устойчивые ответы у пациентов с Р/Р ЛКМ даже после нескольких линий терапии [100–103]. При медиане наблюдения 27 месяцев частота ОО составила 67% (ПР 23%) при медиане длительности ответа 18 месяцев [101]. 24-месячная БПВ и ОВ составили 31% и 47% соответственно.
Занубрутиниб. Эффективность препарата оценена в двух многоцентровых исследованиях (исследование II фазы включило 86 пациентов с Р/Р ЛКМ и исследование I фазы, включившее 48 пациентов из которых 37 были с Р/Р ЛКМ) [98,99]. Частота ОО составила 85% (ПР 77%) и 87% (30% ПР) в этих двух исследованиях соответсвенно. При медиане наблюдения 14 и 16 месяцев прекращение терапии из-за прогрессии потребовалось в 22% и 33% случаев соответственно. Медиана БПВ составила 17 и 15 месяцев соотвественно. [125].
Леналидомид** + ритуксимаб**. Комбинация леналидомида** с ритуксимабом** позволила достигнуть ОО в 57% случаев и ПР у 36% больных [126]. Медианы продолжительности ответа, БПВ и ОВ составили 19, 11 и 24 месяца соответственно. Эффективность монотерапии леналидомидом** в терапии Р/Р ЛКМ продемонстрирована в мультицентровом исследовании II фазы MCL-001 (EMERGE) [104, 127, 128]. Медианы БПВ и ОВ составили 4 и 19 месяцев соотвественно. [127]. В мультицентровом исследовании MCL-002 (SPRINT) при медиане наблюдения 16 месяцев терапия леналидомидом** статистически достоверно улучшала БПВ в сравнении с выбором исследователя (9 месяцев против 5 месяцев; p = 0,004). [106].
#Бендамустин** + ритуксимаб**. В многоцентровом исследовании II фазы, включившем 67 пациентов с индолентными лимфомами и ЛКМ (n=12), применение комбинации BR позволило достигнуть ОО в 92% случаев (ПР 41%) [129]. В исследовании III фазы StiL, включившего 219 пациентов с Р/Р фолликулярной и индолентной лимфом и ЛКМ (20%), продемонстрировано преимущество режима BR над комбинацией флударабина** и ритуксимаба** [130]. При медиане наблюдения 96 месяцев медиана БПВ составила 34 месяца против 12 месяцев (p < 0,0001).
#Бортезомиб** ± ритуксимаб**. В исследовани II фазы PINNACLE монотерапия бортезомибом** позволила достигнуть ОО у 33% пациентов (ПР у 8%) с медианой продолжительности ответа 9 месяцев [131]. Эффективность комбинации #бортезомиба** и ритуксимаба** продемонстрирована в группе тяжело предлеченых пациентов с Р/Р ЛКМ в исследовании II фазы [132]. Частота ОО составила 40% для всех 25 пациентов и 29% для пациентов с Р/Р ЛКМ. Расчетная 2-летняя БПВ составила 24% для всех пациентов и 60% для пациентов, у которых был достигнут ответ.
Ибрутиниб** + леналидомид** + ритуксимаб**. Частота ОО при использовании комбинации ибрутиниба**, ритуксимаба** и леналидомида** составила 76% (ПР 56%) при медиане наблюдения 18 месяцев [112].
#Венетоклакс** + ибрутиниб**. Включение комбинации ибрутиниба** и #венетоклакса** основано на данных исследования II фазы в группе пациентов с Р/Р ЛКМ с крайне неблагоприятным прогнозом (абберации гена TP53, высокий риск по шкале MIPI) [110]. Частота достижения ПР составила 42% к 16 неделям терапии против 9% при монотерапии ибрутинибом** в более ранних исследованиях у данной прогностически неблагоприятной группы пациентов (р <0,001). У 78% пациентов с достигнутым ответом его продолжительность составила более 15 месяцев.
#Венетоклакс**. Включение данного препарата в клинические рекомендации основано на результатах исследования I фазы оценки эффективности и безопасности #венетоклакса** в терапии пациентов с Р/Р неходжкинских лимфом (n = 106, из них 28 больных с ЛКМ) [108]. Ожидаемая продолжительность 12-месячной ОВ для всей группы пациентов составила 70%, в то время как для пациентов с Р/Р ЛКМ 82%. Высокая опухолевая нагрузка, в том числе у пациентов с ЛКМ, соотносится с риском синдрома лизиса опухоли. В данном случае возможен старт терапии с 20 мг #венетоклакса** ежедневно с постепенным повышением дозы до 400 мг ежедневно в течение 5 недель [117, 133] .
Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (АллоТГСК). При подгрупповом анализе пациентов с ЛКМ, кому была выполнена ТГСК в MD Anderson Cancer Center, в группе пациентов с Р/Р ЛКМ применение аллоТГСК (RIC, n = 35) имела удовлетворительные долгосрочные результаты [134]. У большинства пациентов (62%) до аллоТГСК была достигнута ПР (31% во второй ремиссии). Медиана БПВ составила 60 месяцев, а 6-летняя БПВ и ОВ составили 46% и 53% соответственно. 3-месячная и 1-годовая летальность, связанная с аллоТГСК (transplant-related mortality, TRM) составили 0% и 9% соотвественно [134].
В другом исследовании, оценившем эффективность аллоТГСК (RIC) у 33 пациентов с Р/Р ЛКМ (42% из них имели в анамнезе высокодозную ПХТ и ауто-ТГСК), 2-летняя безрецидивная и ОВ составили 60% и 65% соотвественно [135]. При медиане наблюдения почти 25 месяцев ни у одного из 13 пациентов, получивших аллоТГСК после достижения ПР, не было рецидива заболевания.
Таким образом, аллоТГСК является потенциально излечивающим вариантом для подходящих пациентов с Р/Р ЛКМ, при условии достижения ремиссии до этапа ТГСК после терапии второй линии [136].
CAR-T клеточная терапия
Ключевым исследованием по оценке эффективности анти CD19 CAR-T клеточной терапии у больных ЛКМ является ZUMA-2. В исследовании было показано, что при медиане наблюдения 35,6 мес частота общего ответа и ПР составила 91% и 68% соответственно. Для общей группы больных медиана БПВ и ОВ составили 25,8 и 46,6 мес соответственно. У больных, которые достигли ПР, медиана беспрогрессивной выживаемости составила 48 месяцев. Кроме того, при проведении подгруппового анализа было показано, что у больных с мутацией в гене ТР53 медиана БПВ после CAR-T клеточной терапии достигнута не была [115].