У пациентов с ХБП С5Д при стойком 4-кратном превышении концентрации иПТГ крови верхней границы нормы (≈ >260 пг/мл) мы рекомендуем проводить фармакологическое лечение с целью достижения целевых концентраций иПТГ, находящихся в интервале 2–4-кратного превышения верхней границы нормы (≈ 130–260 пг/мл) и для предупреждения клинических осложнений ВГПТ и снижения риска смерти [133].
Комментарии: В цитируемом МА нескольких крупных наблюдательных исследований, методология которого была основана на регрессионных анализах, предполагающих нелинейные связи между иПТГ и смертностью, продемонстрирована тенденция к увеличению рисков фатальных событий при увеличении концентрации иПТГ в диапазоне 250–600 пг/мл. Во всех анализируемых исследованиях максимальные риски смерти отмечены при иПТГ >600 пг/мл. Таким образом, мы предполагаем, что лечение ВПТГ следует начинать при стойком повышении иПТГ >250–300 пг/мл, стараясь предупредить его повышение до уровня >600 пг/мл.
Рабочая группа предполагает, что при ориентировке на более широкий диапазон нормы (от 2 до 9 норм по рекомендациям KDIGO) в существенной доле случаев запоздалое назначение терапии может быть связано с более выраженными осложнениями ВГПТ и повышением смертности, а также снижением ответа на терапию из-за необратимых изменений околощитовидных желез [367, 368].
У пациентов с ХБП С3–С5Д и признаками ВГПТ мы рекомендуем корректировать недостаточность или дефицит 25-ОН витамина Д в крови назначением колекальциферола** с целью снижения или контроля уровня иПТГ, а также снижения риска общей и сердечно-сосудистой смертности [134, 135, 369–372].
Комментарии: Данные МА обсервационных исследований среднего и высокого качества и РКИ без признаков систематической ошибки публикации и значительной гетерогенности исследований показали, что снижение уровня кальцидиола (25-ОН витамина Д) в циркуляции ассоциировано с увеличением риска общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХБП (на диализе и без диализа, 14–22% на каждые 10 нг/мл 25-ОН витамина Д). Напротив, более высокие уровни 25-ОН витамина Д связаны со снижением смертности от всех причин. Физиологической основой для использования колекальциферола** для контроля ВПТГ является 1-альфа-гидроксилазная активность в экстраренальных клетках, что дает возможность периферического превращения 25-ОН витамина Д в кальцитриол. Приведенные МА обсервационных исследований и нескольких РКИ показывают, что применение колекальциферола** снижает уровень иПТГ при низкой частоте гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Супплиментация колекальциферолом** эффективна для повышения концентраций кальцидиола [373] и кальцитриола (последнего за счет тканевой 1-альфа-гидроксилазной активности) и для снижения уровня иПТГ без применения препаратов АРВД (альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола**) при ХБП С3–С5. Дозы 50 000 ед в неделю в течение 12 недель позволяют эффективно корректировать дефицит 25-ОН витамина Д и приводят к снижению иПТГ. Поэтому целесообразно проводить коррекцию дефицита 25-ОН витамина Д и оценивать динамику иПТГ до назначения препаратов АРВД (альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола**). Гиперкальциемия и гиперфосфатемия может случаться, но гораздо реже чем при применении указанных препаратов (дозы колекальциферола** варьируют от 5000 до 50 000 ед/неделю в 1 месяц в зависимости от выраженности исходного дефицита; поддерживающие дозы 20 000–50 000 ед в месяц) [374].
Для коррекции ВГПТ при недостаточности (20–29 нг/мл) и дефиците (<20 нг/мл) кальцидиола необходимо достижение, как минимум, концентрации >30 нг/мл, хотя некоторые данные указывают на желательность более высоких сывороточных концентраций (>40–50 нг/мл) [375]. Лечение колекальциферолом** следует прекратить, если концентрация 25-ОН витамина Д в сыворотке превышает 125 нмоль/л (>50 нг/мл) и/или когда уровень общего Ca в сыворотке превышает 10,5 мг/дл (2,63 ммоль/л).
Нежелательно сочетание колекальциферола** с супплиментацией препаратами Ca из-за повышения риска гиперкальциемии и связанных с ней нежелательных явлений, например, мочевых контрементов.
Добиваться нормализации кальцидиола целессобразно до начала лечения препаратами, относящимися к активаторам рецепторов витамина Д (альфакальцидол**, кальцитриол**, парикальцитол**).
С целью коррекции ВПТГ, предотвращения почечной остеодистрофии и снижения риска смерти пациентам с ХБП С3–С5Д с персистирующим выше целевых значений уровнем иПТГ в циркуляции при отсутствии противопоказаний мы рекомендуем назначить базовую терапию альфакальцидолом** или кальцитриолом** или парикальцитолом** [80, 81, 376–381].
Комментарии: В целом ряде МА (в том числе включавших только РКИ) показано, что лечение указанными препаратами при ХБП С3–С5Д, связано со снижением фатальных событий от всех и кардиоваскулярных причин [80, 81, 376, 377, 382].
Парикальцитол** в сравнении с альфакальцидолом** или кальцитриолом** имеет такой же [378–380] или более выраженный эффект [381] в отношении контроля ВГПТ.
Лечение любым из указанных препаратов сопряжено с более известными рисками развития гиперкальциемии, что следует учитывать при выборе этих препаратов (не назначить при гиперкальциемии) и при мониторировании эффектов применения. В целом, парикальцитол** и кальцитриол** не имеют существенных различий по влиянию на концентрации Ca, P, активность ЩФ, нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений у пациентов на диализе [378–380].
Следует отметить, что все препараты этой группы ассоциированы с рисками гиперкальциемии. В нескольких (но не во всех) цитируемых исследованиях лечение парикальцитолом** было ассоциировано с повышением риска гиперкальциемии [81], что необходимо учитывать при проведении терапии у конкретного пациента.
С целью коррекции ВПТГ и предотвращения его осложнений пациентам с ХБП С5Д с перисистирующим выше целевых значений уровнем иПТГ, в особенности, при наличии сосудистой кальцификации и(или) гиперкальциемии и при отсутствии противопоказаний мы рекомендуем рассмотреть в качестве второй линии терапии применение цинакальцета** или этелкальцетида** [383–388].
Комментарии: Доказательства пользы терапии кальцимиметиками ограничены, главным образом, краткосрочной оценкой предполагаемого суррогатного исхода (изменения иПТГ в сыворотке крови). В некоторых МА известных РКИ и обзервационных исследований [385, 386] применение цинакальцета** было ассоциировано с небольшим, но достоверным снижением риска смертности от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, эти данные не подтверждены РКИ и их МА [383, 384, 387, 388]. Неопределенность в отношении твердых пациент-ориентированных позволяет рассматривать эти препараты как лечение второй линии. Хотя этелкальцетид** приводит к наибольшему снижению уровня иПТГ, профили побочных эффектов кальцимиметиков существенно не различались, что не позволило выделить один предпочтительный препарат. Данных о связи лечения этелкальцетидом** со смертностью не представлено [383, 384, 387, 388].
Кроме существенного снижения иПТГ и, возможно, потребности в паратиреоидэктомии, преимуществами этих препаратов является их отчетливый эффект в отношении редукции уровня Са крови и выраженности сосудистой кальцификации. Поэтому, в первую очередь, целесообразно рассмотреть применение этих препаратов в качестве монотерапии или в сочетании с альфакальцидолом** или кальцитриолом** или парикальцитолом** (см. тезис ниже): 1) у пациентов с явной гиперкальциемией или при уровне Са крови вблизи верхней границы нормы (с признаками кальцификации артерий или без них); 2) у пациентов, для которых паратиреоидэктомия не является приемлемой опцией лечения ВПТГ, МКН-ХБП.
У пациентов с ХБП С5Д с гиперкальциемией мы рекомендуем проводить лечение, направленное на достижение нормального уровня общего Ca в крови, для снижения рисков смерти и неблагоприятных клинических последствий перегрузки этим катионом [133].
Комментарии: Необходимость коррекции гиперкальциемии обусловлена тем, что по данным МА, учитывавшего возможность нелинейных связей Ca и смертности, она может быть связана с существенным повышением рисков общей (ОР 1,10; 95% ДИ 1,05–1,14) и сердечно-сосудистой смерти (ОР 1,15; 95% ДИ 1,08–1,23).
У пациентов с ХБП С5Д мы рекомендуем осуществлять выбор концентрации Ca в диализате на индивидуальной основе для контроля клинических проявлений МКН-ХБП [389–392].
Комментарии: Стандартные рекомендованные диапазоны концентрации Ca в диализате составляют от 1,25 до 1,50 ммоль/л (ГД) и от 1,25 до 1,75 ммоль/л (ПД). Известно, что более высокие концентрации Ca (1,50–1,75 ммоль/л) в диализате значительно снижают уровни иПТГ по сравнению с 1,25 ммоль/л. Поэтому более высокие концентрации Ca 1,50–1,75 ммоль/л могут быть применены в отдельных случаях для коррекции тяжелого прогрессирующего ВГПТ с учетом рисков перегрузки Са. Международные рекомендации выбора более низких концентраций Ca в диализате (1,25–1,50 ммоль/л) обусловлены стратегией стремления к достижению нейтрального баланса катиона и предупреждению клинических последствий перегрузки эти катионом (внескелетной кальцификации, адинамической болезни костей). Такой диапазон, вероятно, подходит для большинства пациентов на диализе с контролируемым ВГПТ и отсутствием выраженного снижения обмена костей. Снижение уровня Ca в диализате (1,25 ммоль/л) может замедлять прогрессирование сосудистой кальцификации и улучшать обмен скелета при адинамической болезни за счет стимуляции иПТГ. Различий в смертности между низкими и высокими уровнями Ca в диализате не выявлены.
Для снижения риска неблагоприятных клинических последствий у пациентов с ХБП С5Д с гипокальциемией мы рекомендуем проводить ее коррекцию при наличии клинических симптомов, связанных со снижением уровня общего Ca в крови, и не рекомендуем проводить терапию бессимптомной гипокальциемии [133].
Комментарии: Гипокальциемия при ХБП С5Д чаще бессимптомная и не связана с повышенными рисками фатальных исходов, более того, ассоциирована со снижением общей смертности [133].
Настойчивое лечение бессимптомной гипокальциемии, вероятно, не оправдано, поскольку может привести к перегрузке Ca и ухудшению отдаленного прогноза (например, в результате сосудистой кальцификации). Вместе с тем, члены рабочей группы считают, что следует провести лечение, направленное на коррекцию выраженной и симптоматической гипокальциемии для предотвращения неблагоприятных последствий (прогрессирования гиперпаратиреоза и остеодистрофии, увеличение интервала QTc).
У пациентов с ХБП С5Д с ВГПТ и стойкой гиперкальциемией мы рекомендуем для ее коррекции и предупреждения неблагоприятных клинических последствий применять следующие лекарственные воздействия или их комбинацию с индивидуализацией терапии: отказ от применения препаратов, содержащих существенные количества Ca; снижение дозы или прекращение применения альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола**; назначение цинакальцета** или этелкальцетида** в отсутствие противопоказаний к их применению [82, 393–396].
Комментарии: Рекомендация базируется на МА РКИ, в которых показано увеличение риска повышения концентрации Ca и гиперкальциемии при применении альфакальцидола**, кальцитриола**, парикальцитола** и противоположные эффекты при применении цинакальцета** или этелкальцетида** — отчетливое снижение концентрации Ca и риска гиперкальциемии. Также есть доказательства эффективности применения комбинации одного из АРВД (альфакальцидол**, кальцитриол**, парикальцитол**) с цинакальцетом** в снижении Ca крови по сравнению с монотерапией АРВД (при отсутствии увеличения риска возникновения нежелательных явлений — общей смертности, диареи, мышечных спазмов, головной боли, избыточного угнетения иПТГ, но с возрастанием частоты жалоб со стороны ЖКТ). Последние, однако чаще незначительно или умеренно выражены и транзиторны. Этелкальцетид** может обладать более выраженным антипаратиреоидным эффектом, но его влияние на пациент-ориентированные исходы неизвестно. У пациентов с ХБП С5Д с ВГПТ применение этелкальцетида** может снижать лекарственную нагрузку и повышать приверженность пациентов к терапии, хотя частота побочных эффектов со стороны ЖКТ не отличается от цинакальцета** [397].
Следует регулярно контролировать ответ на лечение цинакальцетом** или этелкальцетидом**.
Лечение следует продолжать только в том случае, если снижение уровня иПТГ в плазме крови на 30% или более наблюдается в течение 4 месяцев, включая повышение дозы при необходимости.
У пациентов с ХБП С5Д с персистирующим уровнем иПТГ выше >600 пг/мл на фоне антипаратиреоидной медикаментозной терапии в сочетании с любыми стойкими клиническими проявлениями: гиперкальцемией, кальцифилаксией, гиперфосфатемией, развитием фиброзного остеита, внескелетной кальцификации, мы рекомендуем выполнение паратиреоидэктомии (ПТЭ) с целью снижения риска фатальных событий и улучшения выживаемости [398, 399].
Комментарии: В отсутствии РКИ, сравнивающих ПТЭ с медикаментозным лечением, 2 МА наблюдательных исследований (около 25 000 пациентов ХБП с ВГПТ) показали существенное снижение смертности после ПТЭ почти на 30% в сравнении с медикаментозной терапией, включая цинакальцет**. ПТЭ также оказала положительное влияние на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (снижение на 40%) в 6 наблюдательных исследованиях, в которых участвовало почти 10 000 пациентов. Позитивный эффект ПТЭ сохранялся вне зависимости от дооперационных значений иПТГ (>800 и <800 нг/мл), периодов до и после начала использования цинакальцета**. ПТЭ не была связана с увеличением смертности в раннем послеоперационном периоде. Уровень иПТГ (>600 нг/мл) по достижении которого следует рассмотреть выполнение ПТЭ соответствует рекомендации. Ограничения приведенных исследований заключаются вероятным смещением отбора в группы ПТЭ и контроля, поскольку пациенты на медикаментозной терапии могли иметь более выраженную коморбидность, ограничивающую выбор оперативного лечения.
Такой подход имеет и экономические основания, поскольку стоимость длительной лекарственной терапии ВГПТ превышает стоимость операции и послеоперационного ухода [400, 401].
Для снижения рисков ближайших и отдаленных последствий ПТЭ мы рекомендуем выбор способа ПТЭ оставить за оперирующим врачом-хирургом с опытом в данной области с учетом мнения врача-нефролога и индивидуальных особенностей пациента [402–404].
Комментарии: Наименьшая частота рецидивов при тотальной ПТЭ в сравнении с субтотальной ПТЭ и тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента. Однако при тотальной ПТЭ выше риск гипопаратиреоза, хотя редко достигающего степени стойкой гипокальциемии или адинамической болезни скелета.
При сравнении 2 хирургических подходов (субтотальная ПТЭ и тотальная ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента околощитовидной железы) оба были эффективными для контроля ВГПТ без статистически значимых различий по частоте рецидивов. При тотальной ПТЭ с аутотрансплантацией фрагмента околощитовидной железы отмечали несколько более длительное пребывание в стационаре (5,0 против 4,1 дня), более низкий 1-месячный уровень Ca в сыворотке и более высокую потребность в препаратах витамина Д через 12 месяцев.
При отсутствии сравнительных данных по выживаемости после разных способов ПТЭ решение о выборе метода у конкретного пациента должно быть принято врачом-хирургом и врачом-нефрологом с учетом индивидуальных особенностей.