3.1. Консервативное лечение
Всем пациентам МДС и МДС/МПН с анемическими жалобами и симптомами гипоксемии при Нb <85–80 г/л рекомендуется проведение заместительной терапии эритроцитсодержащими компонентами донорской крови (ЭСКДК) для компенсации/купирования симптомов анемии [66].
Комментарии: данные о показаниях к назначению эритроцитсодержащих компонентов донорской крови при МДС носят ограниченный характер. Зависимость от заместительной терапии эритроцитсодержащих компонентов донорской крови у пациентов с МДС ассоциируется с плохим прогнозом и, как правило, объясняется более агрессивным характером течения болезни и токсичностью, связанной с гемотрансфузиями. Уровень гемоглобина ниже 90 г/л для мужчин и 80 г/л для женщин является независимым фактором прогноза, связанным с сокращением ОВ и высоким риском фатальных сердечно-сосудистых осложнений.
Никакой конкретный уровень гемоглобина не может быть рекомендован в качестве порогового и определяющего показания к гемотрансфузионной терапии. Решение следует принимать на основании имеющихся у пациента симптомов и сопутствующих заболеваний. Формализуя вышесказанное, Экспертная группа по диагностике и лечению пациентов с МДС рекомендует выполнение гемотрансфузий эритроцитсодержащих компонентов донорской крови при снижении гемоглобина ниже 85-80 г/л и клинически значимых симптомов анемии (гипоксемии). Гемотрансфузии ЭСКДК необходимо проводить после определения фенотипа по антигенам С, с, Е, е, C w, К, k и определения антиэритроцитарных антител.
Пациентам МДС и МДС/МПН при развитии критической тромбоцитопении (<10–20×109/л) рекомендуется проведение заместительной терапии концентратами тромбоцитов для профилактики геморрагических осложнений, а при их наличии и при более высоких показателях тромбоцитов, с целью купирования геморрагических осложнений [1–5].
Комментарии: уровень тромбоцитов, при котором у пациентов с МДС и МДС/МПН возникают геморрагические осложнения, четко не определен и варьирует от пациента к пациенту. Имеющиеся данные о показаниях к гемотрансфузиям концентрата тромбоцитов при МДС и МДС/МПН крайне ограничены.
Профилактическая гемотрансфузия концентрата тромбоцитов рекомендуется пациентам с уровнем тромбоцитов ниже 10,0×109/л или при уровне ниже 20,0×109/л при наличии любого фактора риска для развития кровотечения (лихорадка, инфекция, быстрое снижение тромбоцитов, инвазивные процедуры. Многолетняя тромбоцитопения без геморрагического синдрома не нуждается в регулярных профилактических гемотрансфузиях концентрата тромбоцитов.
Пациентам с МДС из группы низкого риска и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций); всем кандидатам на проведение алло-ТКМ; пациентам с МДС из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS и из группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R при достижении ремиссии МДС, а также пациентам из группы МДС/МПН после гемотрансфузии 10–20 доз ЭСКДК, при повышении сывороточного ферритина более 1000 нг/мл рекомендуется проведение хелаторной терапии железосвязывающим препаратом деферазироксом** для устранения избыточного накопления железа [67–73].
Комментарии: у пациентов, которым регулярно проводятся гемотрансфузии ЭСКДК, неизменно развивается вторичная перегрузка железом. Одна единица ЭСКДК содержит от 200 до 250 мг железа, а перегрузка может возникнуть уже после 10–20 переливаний. Согласно Российским и международным публикациям выявлено статистически достоверное уменьшение ОВ в группе пациентов с перегрузкой железом, связанной с трансфузионной зависимостью. Косвенным биохимическим маркером перегрузки железом условно принято считать повышение уровня ферритина сыворотки крови более 1000 нг/мл. Превышение этого порога отчетливо коррелирует с ограниченной ОВ (HR 52,4; p <0,0001) и повышенным риском трансформации в ОМЛ (HR 6,6; p <0,0001).
Терапию железосвязывающим препаратом следует рассматривать в качестве необходимой опции трансфузионнозависимым пациентам с МДС-ЛД, МДС-КС, МДС-МД и МДС с 5q–. Значения ферритина необходимо определить в дебюте заболевания и отслеживать каждые 3 месяца в динамике. Исследование феррокинетики желательно проводить не ранее чем через 10–14 дней после последней гемотрансфузии ЭСКДК, вне инфекционного эпизода. Пациентам с МДС, которые являются потенциальными кандидатами на проведение алло-ТКМ, также проводится терапия железосвязывающим препаратом в предтрансплантационном периоде и после выполнения алло-ТКМ при сохранении признаков перегрузки железом.
Для больных МДС-ИБ при достижении клинико-гематологической ремиссии и наличии признаков вторичной перегрузки железом возможно назначение железосвязывающих препаратов (хелаторной терапии).
Рекомендуемая начальная доза деферазирокса**:
1. Диспергируемая таблетка – 20 мг/кг/сут, а при выраженной перегрузке железом – 30 мг/кг/сутки. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (125, 250 и 500 мг).
2. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой – 14 мг/кг/сут., а при выраженной перегрузке железом – 21 мг/кг/сут. Дозу препарата округляют до близкого размера целой таблетки (90, 180 и 360 мг).
Контроль за токсичностью деферазирокса** проводят ежемесячно, а за эффективностью – 1 раз в 3 месяца, ориентируясь на показатель ферритина, желательно в сочетании с СРБ в крови и насыщения трансферрина железом. Доза препарата пересчитывается каждые 3–6 месяцев с её увеличением при неэффективности терапии, и редукцией при снижении показателя ферритина менее 1000 нг/мл и/или развитии признаков токсичности препарата. При снижении ферритина менее 500 нг/мл препарат отменяют.
Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), а также пациентам МДС/МПН, особенно ХММЛ-0, из группы низкого и промежуточного-1 риска, МДС/МПН-КСТ, МДС/МПН-н при эндогенном эритропоэтине предпочтительно <200 МЕ/мл, но с учетом результатов международных клинических исследований <500 МЕ/мл и гемоглобине <100 г/л рекомендуется проведение терапии другими антианемическими препаратами: #эпоэтин альфа**, #эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа** (дозировки – см. приложение А3.2) с целью повышения показателей гемоглобина и снижения зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК . [5, 74–77].
Комментарии: применительно к МДС низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS одним из подходов к лечению рефрактерных анемий является назначение ЭПСП. Применение других антианемических препаратов (#эпоэтин альфа**, #эпоэтин бета**, #дарбэпоэтин альфа**) позволяет повысить концентрацию гемоглобина, улучшить качество жизни пациентов, отказаться или снизить потребность в заместительной терапии ЭСКДК. Частота ответа на монотерапию ЭПСП при МДС без учета показателей эндогенного ЭПО невысока и не превышает 20%. Назначение ЭПСП необходимо осуществлять только после измерения концентрации эндогенного ЭПО. Так, при его концентрации менее 500 мЕ/мл и частоте гемотрансфузий ЭСКДК <2 доз/мес. эффективность составляет около 60%. При содержании ЭПО в сыворотке крови более 500 мЕ/мл терапия ЭПО (другие антианемические препараты) малоэффективна (~10%). При парциальной красноклеточной аплазии ЭПО (другие антианемические препараты) не назначают. Однако, если при гистологическом исследовании красный росток нормальных размеров или даже расширен, терапию ЭПСП проводят.
Рекомендации по назначению ЭПСП представлены в Приложении А3.2.
При достижении целевого уровня Hb 110–120 г/л дозу ЭПСП (другие антианемические препараты) снижают и при стабильных показателях гемоглобина впоследствии отменяют.
В случае отсутствия ответа после повышения дозы ЭПО (другие антианемические препараты) и/или добавления Г-КСФ в течение 6–8 недель терапию останавливают.
Таким образом, по мнению экспертного сообщества, пациентам с МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS (см. раздел 7.1 данных рекомендаций), с умеренной и тяжелой анемией (гемоглобин <100 г/л), низким уровнем эндогенного ЭПО (<500 мЕ/мл) и/или с ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (менее 2 единиц эритроцитной массы в месяц) следует начинать терапию препаратами #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** в начальной дозе 30-40 тысяч МЕ в неделю или использовать эквивалентные дозы #дарбопоэтина альфа** (150–300 мкг/неделю), сопоставимые по клинической эффективности с таковой #эпоэтина альфа** или #эпоэтина бета** [76, 77].
Для пациентов МДС-МД и МДС-ИБ из группы промежуточного-2 и высокого риска по шкале IPSS, группы промежуточного, высокого и очень высокого риска по шкале IPSS-R, также возможно назначение в качестве сопроводительной терапии в межкурсовом периоде, при проведении ХТ или гипометилирующей терапии.
Пациентам с МДС при неэффективности терапии другими антианемическими препаратами, такими как ЭПСП, в монорежиме рекомендуется добавление к терапии колониестимулирующего фактора для повышения эффективности терапии ЭПСП (другие антианемические препараты) [5, 78–80, 167].
Комментарии: вероятность ответа на комбинированную терапию с помощью других антианемических препаратов (ЭПСП) и колониестимулирующих факторов (Г-КСФ), в частности, выше у пациентов с низким уровнем эндогенного ЭПО (<500 мЕ/мл) и ограниченной потребностью в гемотрансфузиях (<2 единиц эритроцитсодержащих компонентов в месяц). При наличии двух неблагоприятных признаков вероятность ответа составляет 7%, одного – 23%, а при их отсутствии – 74%.
Следует подчеркнуть, что сочетанное применение других антианемических препаратов (ЭПСП) и колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) наиболее эффективно у пациентов с МДС-КС при отсутствии ответа на монотерапию ЭПСП. Колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) #филграстим** вводится подкожно от 1 до 2 мкг/кг 1–2 раза в неделю в течение 6–8 недель, доза подбирается индивидуально с учетом количества лейкоцитов менее 10 х 109/л [5, 167].
При проведении как стандартной, так и низкодозной ХТ возможно применение Г-КСФ (колониестимулирующих факторов) при ожидаемой длительной нейтропении в качестве сопроводительной терапии у пациентов с МДС.
Монотерапия Г-КСФ (колониестимулирующие факторы) в настоящее время не рассматривается как самостоятельное лечение нейтропении у пациентов с МДС.
Всем пациентам с МДС без делеции длинного плеча хромосомы 5 с трансфузионно-зависимой анемией из группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по IPSS-R, с отсутствием ответа на ЭПСП или которые не соответствуют критериям назначения ЭПСП, рекомендуется терапия луспатерцептом [123, 124].
Комментарий: эффективность и безопасность луспатерцепта были изучены у больных МДС с кольцевыми сидеробластами из группы очень низкого, низкого и промежуточного риска по IPSS-R с трансфузионно-зависимой анемией, у которых не был получен ответ на лечение ЭПСП или которые не соответствовали критериям их назначения, в 3 Фазе рандомизированного исследования MEDALIST [124]. Пациенты были рандомизированы в две группы: получавшие луспатерцепт (в дозах от 1,0 мг/кг до 1,75 мг/кг массы тела) или плацебо, вводимые подкожно каждые 3 недели. Доля пациентов, достигших независимости от гемотрансфузий ЭСКДК в течение не менее 8 недель за период с 1-й по 24-ю недели исследования составила 38% в группе на луспатерцепте и 13% в группе плацебо (p <0.001). Рекомендуемая начальная доза луспатерцепта составляет 1 мг/кг подкожно каждые 3 недели. При отсутствии ответа в виде повышения гемоглобина и снижения зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК дозу следует увеличить до 1,33 мг/кг, подкожно. При отсутствии ответа на дозе 1,33 мг/кг дозировку следует увеличить до 1,75 мг/кг. Повышение дозы нельзя производить чаще, чем один раз в 6 недель (два введения), максимальная дозировка не должна превышать 1,75 мг/кг 1 раз в 3 недели. В случае достижения ответа (повышение гемоглобина или снижение/отсутствие зависимости от гемотрансфузий ЭСКДК) терапия луспатецептом продолжается в эффективной дозе.
По результатам 3 фазы рандомизированного исследования COMMANDS была показана эффективность луспатерцепта в 1 линии терапии у 59% больных МДС из групп очень низкого, низкого и промежуточного риска без делеции длинного плеча хромосомы 5, в т. ч. и у пациента без кольцевых сидеробластов. Препарат назначали в стандартной дозе 1 мг/кг массы тела, подкожно, каждые 3 недели, с возможностью эскалации дозы при отсутствии ответа до 1,75 мг/кг каждые 6 недель [125, 126].
Пациентам с МДС низкого риска без неблагоприятных аномалий кариотипа, фиброза стромы любой степени, у которых ведущим симптомом является клинически значимая тромбоцитопения, возможно иммунного генеза, рекомендуется рассмотреть возможность назначения других системных гемостатиков (#элтромбопага** от 50 до 150 мг внутрь, 1 раз в день или #ромиплостима** 500-750 мкг подкожно 1 раз в неделю) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [24, 83–89].
Комментарии: проведено несколько рандомизированных исследований, результаты которых демонстрируют эффективность данного вида терапии у пациентов с МДС из группы низкого риска в виде повышения количества тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома в 46–65% случаев. Однако, у пациентов с МДС из группы высокого риска, в частности МДС с избытком бластов, добавление #элтромбопага** к терапии азацитидином** снизило эффективность последнего и увеличило частоту прогрессии в ОМЛ. У пациентов с МДС из группы низкого риска при терапии #ромиплостимом** вероятность прогрессии в ОМЛ в течение 5 лет была сопоставима с контрольной группой – 12% и 11%.
Для решения вопроса о назначении других гемостатических средств необходимо получение гистологического препарата КМ (трепанобиопсия) и патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала КМ с применением иммуногистохимических (ИГХ) методов (с окраской по Гомори) для определения наличия фиброза стромы.
У пациентов ХММЛ в 20-30% случаев возможно развитие аутоиммунных проявлений, включая и иммуноопосредованную тромбоцитопению. Пациентам с миелодиспластическим вариантом ХММЛ из группы низкого риска при наличии тромбоцитопении, вероятно иммунного генеза, рекомендовано назначение других системных гемостатиков (#элтромбопага** от 100 до 300 мг внутрь, 1 раз в день, средняя доза 150 мг) с целью повышения количества тромбоцитов, снижения зависимости от гемотрансфузий концентрата тромбоцитов и уменьшения проявлений геморрагического синдрома [127].
Комментарии: результаты II фазы клинического исследования NCT02323178 показали хорошую переносимость #элтромбопага** и эффективность, в виде повышения количества тромбоцитов у 46,7% больных ХММЛ [127].
Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного-1 риска по шкале IPSS и группы низкого и промежуточного риска по шкале IPSS-R (см. раздел 7.1 данных рекомендаций) с гипоплазией кроветворения, нормальным кариотипом, аномалиями хорошего или промежуточного риска, за исключением 7q-, iso(17q), рекомендуется проведение иммуносупрессивной терапии (ИСТ): #циклоспорин** (#ЦСА**) в дозе 5 мг/кг/сут. в 2 приема, внутрь, под контролем концентрации #циклоспорина** в сыворотке крови в виде монотерапии или с сочетании с другими препаратами с целью достижения положительного ответа при иммунной цитопении, в том числе и полной клинико-гематологической ремиссии [1, 90, 154].
Комментарии: определенное сходство клинических и морфологических проявлений гипопластических форм МДС и АА, доказанных иммунных механизмов развития цитопении при МДС с гипоплазией кроветворения, а также клинические наблюдения, касающиеся эффекта иммуносупрессивного воздействия у отдельных пациентов, легли в основу тестирования #АТГ** в качестве метода терапии в двух КИ 2-й и 3-й фаз. По объединенным данным этих проектов, ответили на терапию 30% пациентов с количеством бластных клеток в КМ менее 5%. В ситуации РАКС или РАИБ вероятность ответа незначительна. В результате пациенты МДС из группы низкого риска по IPSS, гипоклеточным КМ по данным патоморфологического исследования, с коротким периодом предшествующей гемотрансфузионной терапии и наличием HLA-DR15 имеют высокую вероятность ответа на ИСТ. Наилучшие результаты дает комбинированная терапия #АТГ** и #ЦСА**. Также, учитывая сходство патогенеза МДС с гипоплазией кроветворения и апластической анемии, возможно добавление других системных гемостатиков, в частности #элтромбопага** в дозе 150 мг/ сут, внутрь, к терапии #ЦСА** [127].
На основе имеющихся данных, комбинированную ИСТ #АТГ** и приема #ЦСА** внутрь в течение 6 месяцев следует рассматривать в качестве выбора для пациентов с МДС, c количеством бластных клеток в КМ менее 5%, нормальным кариотипом или трисомией хромосомы 8, гемотрансфузионной зависимостью менее 2 лет, которые не являются кандидатами на лечение ростовыми факторами, или терапия которыми оказалась неэффективной, с генотипом HLA-DR15, минимальным ПНГ-клоном и мутацией в гене STAT3.
На основании опыта российских исследовательских центров представляется возможным рекомендовать проведение монотерапии #ЦСА** для той же категории пациентов, а также пациентам с благоприятными вариантами кариотипа и трисомией 8. Проведение ИСТ пациентам с МДС можно начинать с назначения #ЦСА** в дозе 5 мг/кг/сут. внутрь, разделив дозу препарата на 2 приема, под контролем концентрации препарата в сыворотке крови и биохимических показателей крови. При его неэффективности в течение 3–6 месяцев, целесообразно проведение курса #АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут в 1–5 дни в виде длительной внутривенной инфузии [1] с последующим возобновлением приема #ЦСА**. Возможным вариантом лечения является начало терапии с введения #АТГ** в дозе 20 мг/кг/сут. в течение 5 дней [1] или 40 мг/кг/сут. в течение 4 дней [90], с последующим назначением #ЦСА** на 14 день от начала ИСТ. При отсутствии эффекта от комбинированной ИСТ в течение 6–9 месяцев и отсутствии прогрессии заболевания в виде увеличения бластных клеток и появления новых цитогенетических изменений, возможно выполнение спленэктомии или повторного курса #АТГ**. Общая длительность терапии для пациентов, ответивших на #ЦСА**, должна составлять не менее 24 месяцев. ИСТ наиболее оправдана при гипоплазии кроветворения или неравномерной клеточности с участками гипоплазии или аплазии КМ. При МДС-ИБ-1 с благоприятными аномалиями кариотипа и гипоплазией кроветворения также может назначаться ИСТ, однако только после консультации в федеральном центре. При неэффективности ИСТ и сохранении выраженной зависимости от гемотрансфузий компонентами крови целесообразно решение вопроса о возможности выполнения алло-ТКМ.
Пациентам с МДС с изолированной делецией длинного плеча хромосомы 5 (МДС-5q) при невозможности проведения или неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** с целью достижения полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии, или любого другого положительного ответа [56, 91]
Комментарии: в ходе проведения исследований была доказана высокая эффективность леналидомида** у пациентов с МДС с del(5q). Механизм действия препарата при МДС объясняется прямым цитостатическим воздействием на патологический клон клеток с del(5q) и стимулирующим эффектом в отношении нормальных эритроидных клеток КМ. Независимость от гемотрансфузий ЭСКДК была документирована в 61 и 70% случаев (p >0,05). Медиана времени до достижения ответа составила 4–6 недель. У пациентов с МДС без del(5q) эффективность несколько ниже – 25–27% случаев.
Применение леналидомида** наиболее оправдано у трансфузионнозависимых пациентов с МДС с del(5q) (и дополнительной одной благоприятной поломкой, кроме аберраций 3 и 7 хромосом) или увеличением числа бластных клеток менее 10% из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию другими антианемическими препаратами (ЭПСП) или не получили эффекта от их применения. Леналидомид** назначается в дозе 10 мг внутрь в 1–21 дни, каждые 28 дней. При развитии гематологической или негематологической токсичности целесообразно снижение дозы до 5 мг/сут или 10 мг через день, в такой дозе возможен постоянный прием без перерыва. Оптимальная продолжительность терапии леналидомидом** не определена, но, по всей видимости, должна быть ограничена временем повышения показателей гемоглобина до верхней границы нормы, до момента начала прогрессирования или 24 месяцев общей продолжительности лечения в случае сохраняющегося ответа. В настоящее время, вопросы отмены леналидомида** при достижении стойкого гематологического и полного цитогенетического ответа должны рассматриваться индивидуально.
До начала терапии леналидомидом** целесообразно исследовать мутации в гене ТР53, так как при их наличии отмечена более короткая продолжительность положительного ответа и высокая вероятность прогрессии в ОМЛ.
Пациентам с МДС из группы низкого и промежуточного 1 риска по IPSS, или очень низкого, низкого и промежуточного (<3,5 баллов) риска по IPSS-R, в отсутствии неблагоприятных аномалий кариотипа при неэффективности терапии ЭПСП рекомендуется проведение терапии леналидомидом** в дозе 10 мг, внутрь, с 1 по 21 дни, каждые 28 дней, с оценкой эффекта после 4 курсов терапии, с целью достижения полной клинико-гематологической ремиссии, или любого другого положительного ответа в монорежиме или в сочетании с ЭПСП в стандартных дозах [81, 82]