Первичный билиарный холангит

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология и патогенез заболевания расшифрованы не полностью [3]. Важную роль играют генетические, эпигенетические, иммунологические факторы, а также факторы внешней среды [4]. На роль генетической предрасположенности указывает тот факт, что у каждого 20-го пациента с ПБХ наблюдается отягощенный семейный анамнез по заболеванию. Вероятность развития различной аутоиммунной патологии, в частности аутоиммунного тиреоидита, целиакии и склеродермии, выше как у больного ПБХ, так и его родственников. Несмотря на то что генетические факторы, очевидно, играют определенную роль в возникновении ПБХ, заболевание не является следствием единственной генетической мутации [5]. Предполагается наличие запускающего (триггерного) фактора у генетически восприимчивого индивидуума. Такими факторами могут быть курение, воздействие токсинов и инфекционных агентов, способных нарушить иммунологическую толерантность [3, 5]. Микробы могут выступать в качестве перекрестных антигенов и вызывать молекулярную мимикрию, инициируя аутоиммунные реакции против внутрипеченочных желчных протоков [4]. Полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Studies — GWAS) выявил множество генов, отвечающих за восприимчивость к ПБХ как в человеческих лейкоцитарных антигенах (human leucocyte antigen — HLA), так и в не-HLA-локусах [6]. Показано, что у европейцев HLA DRB1*11 и HLA-DRB1*13 обладают защитными свойствами по отношению к ПБХ [7].

В патогенез ПБХ вовлечена врожденная иммунная система, что подтверждается гранулематозным воспалением, гиперсекрецией провоспалительных цитокинов и иммуноглобулина М (IgM), повышением содержания NK- (natural killers — естественных киллеров) и NKT-клеток [8]. Молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (pathogen-associated molecular patterns — PAMP), могут связываться с toll-подобными рецепторами (TLR) на поверхности клеток билиарного эпителия и клеток врожденной иммунной системы, тем самым выступая в качестве триггера для формирования иммунного ответа [9]. В свою очередь моноциты, активируемые PAMP через toll-подобные рецепторы, участвуют в модуляции или усилении адаптивного клеточного иммунного ответа через секрецию провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, -6, -12, фактор некроза опухоли-α) [10]. По мере прогрессирования ПБХ аномально накапливающиеся желчные кислоты могут передавать сигналы через различные ядерные рецепторы, регулируя тем самым иммунные реакции [3].

Адаптивный иммунитет также участвует в патогенезе ПБХ, на это указывает наличие в высокой концентрации АМА и увеличение числа антигенспецифичных CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток. CD8⁺ Т-лимфоциты доминируют в лимфоцитарном инфильтрате ткани печени при ПБХ. Они экспрессируют FAS-лиганд и секретируют перфорины, что ведет к апоптозу билиарного эпителия [11]. У пациентов с ПБХ и их родственников снижено число регуляторных Т-лимфоцитов, что может объяснять снижение иммунологической толерантности при этом заболевании. Поврежденный билиарный эпителий может экспрессировать повышенные уровни молекул HLA II класса, и действовать как непрофессиональные антигенпрезентирующие клетки. Взаимодействие билиарного эпителия и Т-клеток может приводить к повреждению и потере желчных протоков — ключевой характеристике прогрессирования заболевания [12]. Изменение физиологии клеток эпителия желчевыводящих путей, в частности потеря так называемого защитного «бикарбонатного зонтика», ведет к накоплению гидрофобных желчных кислот, что еще более повышает чувствительность холангиоцитов к апоптозу. Роль цитотоксических желчных кислот в патогенезе заболевания подтверждает тот факт, что наиболее эффективными методами лечения ПБХ являются методы, включающие модуляцию гомеостаза желчных кислот, в отличие от иммуномодуляции [13, 14].

Таким образом, ПБХ отражает последствия иммунного и клеточного повреждения билиарного эпителия. Симптомы ПБХ обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков в конечном счете ведет к портальному воспалению, фиброзу и в итоге к ЦП и печеночной недостаточности [2, 3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПБХ болеют люди всех рас и этнических групп, но наблюдаются значительные географические особенности в распространенности заболевания [15–17]. В Европе заболеваемость и распространенность ПБХ составляют 0,3–5,8 и 1,9–40,2 на 100 тысяч населения соответственно [2, 3]. В Азиатско-Тихоокеанском регионе заболеваемость и распространенность ПБХ — 8,4 и 98,2–118,8 на 1 млн населения соответственно [3]. Достоверных данных по заболеваемости ПБХ в Российской Федерации в настоящее время нет [18].

Подавляющее большинство больных — это женщины среднего возраста. ПБХ обычно выявляется в возрасте 40–60 лет и исключительно редко встречается у лиц моложе 25 лет [19, 20]. Данные многочисленных исследований указывают на то, что ПБХ болеет 1 из 800–1000 женщин старше 40–45 лет [2, 15]. В исследованиях, проведенных в XX веке, соотношение женщин и мужчин составляло 9–10 : 1. В недавних популяционных исследованиях показано, что это соотношение может быть более низким — 2–5 : 1 [21–23]. Возможные причины таких сильных различий по полу разнообразны и до сих пор не полностью изучены. У мужчин заболевание чаще диагностируют в старшем возрасте и, как правило, на поздней стадии заболевания. Биохимический ответ на терапию урсодезоксихолевой кислотой** (УДХК**) у мужчин хуже, заболевание чаще прогрессирует до ЦП, у них выше, чем у женщин, риск смерти, трансплантации печени (ТП) и развития гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) [24, 25] (см. раздел 3.1.4.2 «ПБХ у мужчин»).

Эпидемиологические исследования демонстрируют тенденцию к росту распространенности и заболеваемости ПБХ в последние десятилетия, что может быть связано с повышенным воздействием неизвестного в настоящее время этиологического фактора внешней среды либо ростом числа пожилых людей, подверженных риску ПБХ, увеличением выживаемости пациентов на фоне лечения, а также улучшением диагностики заболевания [23, 26].