2.3 Лабораторные диагностические исследования
2.3.1 Основные лабораторные показатели
Рекомендуется пациентам с предполагаемым или установленным ПБХ выполнить общий (клинический) анализ крови, исследование скорости оседания эритроцитов (СОЭ) для своевременного выявления цитопении, признаков ассоциированных с ПБХ заболеваний [2, 41, 91, 92, 574].
Комментарии. У пациентов с ПБХ часто наблюдается ускорение СОЭ [92]. Отклонения в гемограмме обычно возникают на стадии ЦП (тромбоцитопения, а также анемия, лейкопения). При этом тромбоцитопения и лейкопения имеют прогностическое значение [2, 93]. Изменение параметров общего (клинического) анализа крови (анемия, лейкопения) может указывать на ассоциированные с ПБХ внепеченочные АИЗ — аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопеническую пурпуру и др. [73, 93].
Рекомендуется у всех пациентов с клиническими или иными признаками хронического холестаза рассматривать диагноз ПБХ и выполнять определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, определение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в крови для своевременного установления диагноза [2, 91, 94].
Комментарии. Холестаз считается хроническим при продолжительности более 6 мес. [2]. Он может протекать бессимптомно или проявляться гепатогенной слабостью/утомляемостью, кожным зудом, дискомфортом в правом подреберье и желтухой, развитием ксантом и ксантелазм [95]. Из сывороточных маркеров холестаза диагностически значимым для ПБХ считается повышение активности ЩФ > 1,5 ВГН [2, 96] и является ранним признаком заболевания [91, 97]. Печеночное происхождение повышенной активности ЩФ подтверждается одновременным увеличением активности ГГТ, так как при внутрипеченочном холестазе наблюдается корреляция между этими показателями [2, 47, 91]. Повышенный уровень ГГТ может наблюдаться до увеличения активности ЩФ [98]. Возможен ранний ПБХ при нормальном уровне ЩФ [87] (см. разделы 1.6.3 «Особые формы ПБХ», 2.5.2 «Диагностика в особых группах»).
Выявление хронического холестаза требует исключения внепеченочной билиарной обструкции с помощью визуализирующих методов исследований (см. раздел 2.4 «Инструментальные диагностические исследования»).
Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови и определение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в крови для дифференциальной диагностики ПБХ, выявления признаков ПБХ/АИГ (вариантный синдром), расчета индексов, направленных на стратификацию риска [2, 94].
Комментарии. Для ПБХ характерно умеренное повышение трансаминаз, может наблюдаться их нормальный уровень [41, 91, 94]. Если у пациента с ПБХ уровень АЛТ (АСТ) > 5 ВГН, следует обсуждать вопрос о возможном ПБХ/АИГ [27] (подробнее см. в разделе 2.6.2.1 «Диагностика ПБХ/АИГ, ПБХ/ПСХ»).
Соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с ПБХ исследовалось как возможный маркер развития ЦП [99, 100]. Показано, что повышение соотношения АСТ/АЛТ > 1,1 является предиктором ЦП у пациентов с ПБХ [99], хотя чувствительность этого метода низкая [100].
Рекомендуется пациентам с установленным или предполагаемым диагнозом ПБХ выполнить исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови для оценки функции печени, определения стадии заболевания и стратификации риска неблагоприятных исходов [2, 15, 101].
Комментарии. Повышение уровня общего билирубина и снижение альбумина — обычно признаки поздней стадии заболевания [15]. Причиной развития гипербилирубинемии (преимущественно за счет конъюгированной (прямой, связанной) фракции) является прежде всего нарушение оттока желчи вследствие повреждения желчных протоков [91], а ее выраженность определяется тяжестью дуктопении и билиарного ступенчатого некроза [102]. Сывороточный билирубин считается основным предиктором неблагоприятного исхода при ПБХ [2, 103] и входит в основные индексы прогноза (см. раздел 5.1 «Стратификация рисков прогрессирования и развития осложнений»).
Повышение билирубина может наблюдаться при первичной манифестации. В 9 % случаев холестатическая желтуха наблюдалась у пациентов с ранними гистологическими стадиями ПБХ, но с морфологическими признаками выраженного поражения желчных протоков и длительного холестаза [104].
При формировании печеночной недостаточности развивается снижение уровня альбумина при сохраняющемся нормальном либо незначительно сниженной концентрации общего белка [91]. Альбумин сыворотки крови — не только показатель синтетической функции печени, но и маркер нутриционных нарушений и фактор прогноза [91, 105].
На основании уровней сывороточного альбумина и билирубина может быть оценена печеночная функция по шкале альбумина — билирубина (ALBI) (см. Приложение Г5). В КИ с участием 409 пациентов с ПБХ площади под ROC-кривыми (AUROC) через 3, 5 и 10 лет после начала наблюдения составили для индекса ALBI 0,94; 0,91 и 0,90 соответственно и были выше, чем у шкалы Чайлд — Пью [101]. В другом КИ пороговое значение ALBI – 2,24 эффективно выявляло пациентов с положительным ответом на терапию УДХК**, а ALBI – 2,07 эффективно исключало пациентов с ПБХ с низким риском пятилетних событий, связанных с печенью [106].
Вышеуказанные лабораторные показатели используются для определения прогностического класса ЦП по Чайлд — Пью и расчета MELD (The Model for End-Stage Liver Disease — модель терминальной стадии заболевания печени (см. Приложения Г1, Г3) [107].
Рекомендуется пациентам с ПБХ выполнить определение общего (клинического) анализа мочи для выявления ассоциированных заболеваний [108–112].
Комментарии. В нескольких крупномасштабных КИ «случай — контроль» показана ассоциация ПБХ с рецидивирующей инфекцией мочевыводящих путей [110–112]. Кроме того, ПБХ ассоциирован с рядом заболеваний почек, прежде всего с дистальным почечным канальцевым ацидозом, реже — синдромом Фанкони, мембранозной нефропатией, микроскопическим полиангиитом и тубулоинтерстициальным нефритом [108, 109, 113, 114].
Рекомендуется отдельным пациентам с ПБХ выполнить исследования уровня креатинина, натрия в крови для оценки функции почек, выявления ассоциированных с ПБХ заболеваний и осложнений, оценки показаний к ТП [15, 108, 117].
Комментарии. Указанная выше ассоциация ПБХ с рядом заболеваний почек определяет необходимость оценки их функции (уровень креатинина с расчетом показателя скорости клубочковой фильтрации). Снижение уровня креатинина отражает дефицит мышечной ткани (саркопению) и является неблагоприятным прогностическим маркером [115]. Оценка функции почек важна при планировании терапии фибратами [116] и на поздних стадиях заболевания. У пациентов с ЦП креатинин используется для расчета MELD и ее модификаций (см. Приложение Г3) [107]. Изменение уровня калия при ПБХ обычно вторично по отношению к заболеванию почек [117]. Гипонатриемия у пациентов с заболеваниями печени, включая ПБХ, ассоциирована с повышением смертности, обычно наблюдается у пациентов с декомпенсированным ЦП и печеночной недостаточностью [118]. Имеющаяся у пациентов с ПБХ гиперлипидемия может влиять на определение уровней электролитов (в особенности при использовании косвенных методов измерения), приводя к ложному снижению их значений [119].
Рекомендуется пациентам с предполагаемым и установленным ПБХ определение международного нормализованного отношения и (или) определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, а у отдельных пациентов выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) для оценки тяжести заболевания, функции печени и косвенной оценки риска кровотечения/тромбоза [15, 120, 121].
Комментарии. На ранней стадии ПБХ лабораторные показатели прокоагуляции, антикоагуляции и фибринолиза остаются в пределах нормы [91]. Но у части пациентов может возникать гиперкоагуляция [121]. При развитии печеночной недостаточности при ПБХ отмечается снижение синтеза плазменных факторов коагуляции, что находит отражение в повышении международного нормализованного отношения (МНО) [91, 107]. Следует учитывать, что при поздних стадиях ПБХ повышение МНО может быть результатом не снижения функции печени, а дефицита витамина К [120].