3.1.2 Лекарственное лечение
3.1.2.1 Базисная (болезнь-модифицирующая) терапия
Болезнь-модифицирующая терапия при ПБХ обычно назначается пожизненно и пересматривается при отсутствии ответа, появлении противопоказаний или побочных эффектов от базисного лечения.
В настоящее время к болезнь-модифицирующей терапии относится:
а) лекарственные средства 1-й линии терапии — УДХК**;
б) лекарственные средства 2-й и 3-й линии терапии — агонисты PPAR (фибраты), обетихолевая кислота (ОБХК).
УДХК**. Ее позитивное влияние на течение ПБХ, вероятно, связано с множественными механизмами ее действия: снижением пула токсичных желчных кислот; подавлением апоптоза; регуляцией холангиоцеллюлярной Ca2+-зависимой секреции Cl–/HCO3–; иммуномодулирующим эффектом [266]. Долгое время эффективность УДХК** была предметом споров, поскольку некоторые метаанализы не показывали ее влияния на безтрансплантационную выживаемость при ПБХ [267, 268]. Это, вероятно, было результатом методических недостатков включенных в метаанализы КИ (недостаточные размеры выборок, короткие периоды наблюдений, низкие дозы) [15] и противоречило данным реальной клинической практики, в которой повсеместное применение УДХК** в мире привело к резкому снижению количества пациентов с ПБХ, которым требовалась ТП [269]. Метаанализ, в котором оценивались крупные и долгосрочные исследования (≥ 48 мес.), и крупные исследования реальной клинической практики показали положительное влияние терапии УДХК** на снижение потребности в ТП и летальности при ПБХ [270, 271].
УДХК** применяется у пациентов с любой стадией ПБХ, но пациенты на ранней стадии заболевания обычно лучше отвечают на лечение [249, 275]. Даже на поздних стадиях терапия УДХК** повышает безтрансплантационную выживаемость [271].
Применение УДХК** при ПБХ сопровождается уменьшением риска развития ВВ пищевода [272] и снижением уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови [274], но не уменьшает такие ассоциированные с ПБХ симптомы и состояния, как слабость/утомляемость [273, 276], системные аутоиммунные проявления [43].
УДХК** обычно хорошо переносится, частота нежелательных явлений низка [277]. При плохой переносимости (например, диарее) следует не отменять препарат полностью, а делить на несколько приемов, снижать дозу, постепенно титровать до максимально переносимой [266]. Биодоступность различных препаратов УДХК** может различаться [278]. ЖКБ часто сопутствует ПБХ [588]. Накоплен достаточный опыт, доказывающий безопасность применения УДХК** при холестатических заболеваниях и ЖКБ [279, 576–578].
В настоящее время нет достаточных данных, чтобы рекомендовать профилактическое применение УДХК** только при положительном результате анализа на АМА [47].
Фибраты являются агонистами ядерных рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPAR) [280]. По данным метаанализа, при отсутствии ответа на терапию УДХК** добавление к ней #фенофибрата** значительно снижает лабораторные показатели, в том числе ЩФ [281]. Важным дополнительным эффектом фибратов является способность купировать холестатический зуд [282–284] (см. раздел 3.1.3 «Симптоматическое лечение»).
При хорошей переносимости УДХК** фибраты назначаются к ней дополнительно. Монотерапия используется лишь при непереносимости УДХК**. Комбинация УДХК** + фибрат обычно хорошо переносится, но отмечено некоторое повышение побочных эффектов в сравнении с монотерапией УДХК**, преимущественно миопатии [285]. В систематическом обзоре, включившем 37 КИ, указано на низкую частоту нежелательных явлений при терапии холестатических заболеваний фибратами [116]. По данным метаанализа, не зафиксировано значимого повышения нежелательных явлений терапии при использовании фибратов при ПБХ [286]. Тем не менее при назначении фибратов требуется контроль показателей состояния печени, мышечной ткани (креатинкиназы) и функции почек (креатинин) через несколько недель от начала лечения [266]. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении фибратов и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) из-за потенциальных лекарственных взаимодействий и некоторого повышения риска миопатии [266].
Поскольку сроки контроля показателей безопасности на данной терапии именно для ПБХ не разработаны, следует руководствоваться сроками контроля и параметрами отмены препарата, используемыми при назначении фибратов при гипертриглицеридемии [257].
ОБХК — производное хенодезоксихолевой кислоты, агонист фарнезоидных рецепторов (FXR). Эти рецепторы являются важнейшим регулятором образования желчи и энтерогепатической циркуляции, играют решающую роль в гомеостазе желчных кислот и регенерации печени. Модулируя активацию FXR и опосредованное высвобождение фактора роста фибробластов-19 (FGF-19), ОБХК регулирует синтез и секрецию желчных кислот и изменяет их состав. Влияние на синусоидальные клетки эндотелия печени и клетки Купфера обеспечивает противовоспалительное и антифибротическое действие препарата. Механизмы действия ОБХК и УДХК** принципиально различны, так как УДХК** практически не влияет на FXR [14, 287].