1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Жирные кислоты (ЖК) являются важным источником энергии особенно в скелетных мышцах, сердце и печени, и их энергетическая роль возрастает в условиях голодания. ЖК мобилизуются из жировой ткани и транспортируются в кровоток, будучи первично связанными с альбумином. Большинство тканей способно расщеплять ЖК до углекислого газа и воды. На поздних стадиях голодания они становятся преимущественным источником продукции энергии через их окисление в скелетных мышцах и использование для продукции кетоновых тел в печени. ЖК являются главным источником энергии для сердца: в норме 60-70% энергии, необходимой для сердечной мышцы, обеспечивается окислением ЖК, и эти цифры могут быть даже выше в определенных ситуациях, например, при голодании и диабете.
Для осуществления окисления ЖК необходима определенная последовательность биохимических реакций: 1. Транспорт жирных кислот в митохондрию (проникновение ЖК через наружную и внутреннюю мембрану митохондрий); 2. Поэтапное укорочение углеродной цепочки жирных кислот до получения конечного продукта – ацетил-КоА (рис. 1).
Известно 11 различных форм наследственных FAOD. Данные о первичном молекулярно-генетическом дефекте при наиболее частых заболеваниях из этой группы приведены в приложении А4. Сравнительно недавно были выявлены новые заболевания из этой группы, связанные с мутациями в генах ACAD9 и ECHS1 [74].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1 Транспорт и окисление жирных кислот в митохондрии [105]
TFP – митохондриальный трифункциональный белок; ПM – плазматическая мембрана; СI,CIII – комплексы дыхательной цепи митохондрий; MitoOM – внешняя митохондриальная мембрана; MitoIM – внутренняя митохондриальная мембрана; ETF – электронпереносящий флавопротеин; CPT1 - карнитин пальмитоилтрансфераза 1; CAСT – карнитин ацилкарнитин транслоказа; CPT2 – карнитин пальмитоилтрансфераза 2; LCFA– длинноцепочечные жирные кислоты; MCFA – среднецепочечные жирные кислоты; OCTN2 – транспортер карнитина плазматической мембраны; ETF QO – ETF(электронпереносящий флавопротеин )-дегидрогеназа.
Молекулярные механизмы патогенеза FAOD и многие клинические проявления этих болезней сходны. Большинство FAOD характеризуются некетотической гипогликемией после периода голодания, поэтому гипогликемию эти пациенты переносят особенно тяжело. Истощение энергетических ресурсов при невозможности использования ЖК и токсическое действие последних обуславливают возникновение Рейе-подобного синдрома. Для многих форм FAOD характерно поражение мышечной ткани с миопатией и/или кардиомиопатией, что связано как с истощением энергетических ресурсов, так и с токсическим действием субстратов блокированных ферментных реакций на мышечную ткань.