Хроническая болезнь почек (ХБП)

Комментарии: Рекомендация базируется на результатах крупных МА (в основном, в диализной популяции), указывающих на существенное повышение смертности при превышении концентраций P сыворотки крови выше верхней границы общепринятых референсных значений (>1,48 ммоль/л). Напротив, уровни сывороточного P в пределах нормального диапазона ассоциированы с меньшими рисками сердечно-сосудистых осложнений и с меньшей скоростью прогрессирования ХБП. В частности, в крупном МА (n>300 000) установлено, что на каждые 1 мг/дл (=0,32 ммоль/л) увеличения сывороточного P риск смерти от всех причин повышается на 18% (95% ДИ 12–25%), а от сердечно-сосудистой патологии — на 10% (95% ДИ 6–13%). Повышение ОР смерти от всех причин при додиализной ХБП не отличался существенно от такового при ХБП С5Д (ОР 1,29; 95% ДИ 1,12–1,48 и ОР 1,17; 95% ДИ 1,08–1,25 на 1 мг/дл Р). Представляется логичным, что предотвращение, а не лечение уже развившейся гиперфосфатемии может иметь значение у пациентов с ХБП С3–С5Д. Однако имеющиеся данные недостаточны для подтверждения безопасности и эффективности такого подхода [327].

При ведении пациента с гиперфосфатемией и выборе способов лечения следует оценить основные факторы, влияющие на пул Р в организме и на уровень аниона в циркуляции при ХБП: 1) состояние остаточной функции почек (способность экскреции Р); 2) потребление Р с пищей, пищевыми добавками и лекарствами; 3) частоту и продолжительность процедур диализа; 4) избыток или недостаток витамина Д; 5) прием препаратов для лечения гиперфасфатемии; 6) парентеральное питание; 7) тяжесть ВГПТ и чувствительность скелета к иПТГ; 7) наличие БЭН и гиперкатаболизма; 8) выраженность ацидоза.

Комментарии: Ограничение P в пище может приводить к некоторому снижению фосфатемии без применения препаратов для лечения гиперфосфатемии. Кроме того, в условиях снижения способности почек экскретировать избыток P (или обнуления у анурических пациентов с ХБП С5Д), снижение хронической кишечной нагрузки этим анионом может быть полезным в предотвращении увеличения его пула в организме и неблагоприятных клинических последствий — ВПТГ, сердечно-сосудистой кальцификации, адинамической болезни костей и, в целом, для снижения смертности.

Неорганический P содержится в многочисленных пищевых добавках (E338–E343, E442, E450–E452, E544–E545), применяемых для процессинга пищевых продуктов, и абсорбируется в кишечнике на 80–100%. Существенная часть P может поступать из таких фосфатных добавок, поэтому, в первую очередь, следует исключить/ограничить потребление продуктов с такими добавками. Об эффективности такого подхода свидетельствуют данные нескольких РКИ [328, 333, 335].

Основным естественным источником пищевого (органического) P являются белки растительного и животного происхождения. Диетический органический P превращается в неорганическую форму кишечными ферментами, что приводит к разной биодоступности и дифференцированному всасыванию P из разной еды. Органический P на растительной основе имеет низкую биодоступность (20–40%), так как большая часть P существует в форме фитатов, которые не могут быть расщеплены из-за отсутствия в кишечнике необходимых гидролаз. Большая часть P животного происхождения связана с органическими молекулами, такими как белки, фосфолипиды и нуклеиновые кислоты, которые подвергаются гидролизу, а уровень биодоступности аниона составляет (40–70%). Как правило, растительные продукты имеют более низкое соотношение P к белкам и более низкую абсорбцию P по сравнению с диетой на основе животных продуктов. В перекрестном исследовании двух диет (вегетарианской и мясной/молочной) у пациентов с ХБП С3 или С4, в вегетарианской диете наблюдали более низкое содержание P в сыворотке, уровня FGF23 и снижение мочевой экскреции P по сравнению с мясной/молочной диетой [328].

Также следует ревизировать потребление белковых продуктов с высоким относительным содержанием P (на 1 г белка) [333].

Выбор протеинов с низким содержанием P позволяет полностью или частично компенсировать положительный баланс Р в организме без существенного увеличения риска развития БЭН. Степень ограничения Р находится в зависимости от требуемого потребления протеинов и сухой массы тела (см. табл. 21). Приведенная ниже таблица позволяет сориентироваться в соотношениях пищевой протеин/пищевой P в зависимости от этих параметров.

Таблица 21. Расчетное пищевое потребление Р в зависимости от массы тела и потребления белка*

Примечание: * — при условии потребления пищевых продуктов с содержанием P ≤ 12 мг/г белка (серым выделены значения выше рекомендованных).

Пациенты с ХБП С3–С5 сохраняют способность выводить с мочой ~ 400–900 мг P в зависимости от степени снижения СКФ, поэтому ограничение P в диете может быть эффективным инструментом поддержания нейтрального баланса этого аниона без применения препаратов для лечения гиперфосфатемии. При корректировке потребления пищевого P на додиализных стадиях ХБП следует учитывать степень снижения экскреции P почками в зависимости от СКФ (~ на 30 мг на каждые 10 мл/мин/1,73 м² снижения рСКФ в ее диапазоне 70–40 мл/мин/1,73 м² и ~ на 100 мг на каждые 10 мл/мин/1,73 м² снижения рСКФ при ее значениях <40 мл/мин/1,73 м²).

У пациентов с ХБП С5Д, контроль потребления P с едой, как правило, должен сопровождаться другими лечебными интервенциями (см. далее).

Комментарии: У пациентов с ХБП С5Д диализ имеет главное значение в контроле пула P в организме, поскольку даже в течение стандартного 4-часового ГД количество выведенных из организма P почти соответствует их суточному потреблению с пищей и многократно превышает их содержание в циркуляции. Экстракорпоральное выведение P существенно не столько для нормализации их содержания в крови (которое достигается через 1–2 часа после начала процедуры), сколько для стратегического контроля перегрузки организма этим анионом. Клиренс P остается стабильным в ходе всей процедуры, поэтому общее выведение аниона зависит, главным образом, от продолжительности сеанса диализа, а не от «дозы диализа» [346–348]. Таким образом, увеличение длительности диализа является основным шагом в коррекции гиперфосфатемии и снижения общего пула P.

У пациентов с ХБП С5Д клиренс P ограничен 800–1000 мг на 1 сеанс стандартного ГД. Количество P, удаляемое обычным ГД (4 часа × 3 раза в неделю), составляет ~ 2,3–2,6 г/неделю, а на перитонеальном диализе (ПД) (4 раза в день, обмены по 2 л) — 2,0–2,2 г/неделю. Если продолжительность сеанса ГД увеличивается до 5 часов и более, удаление P увеличивается до ~ 3,0–3,6 г/неделю; при ночном ГД (8 часов в день), удаление P может увеличиться до ~ 4,5–5,0 г/неделю, что вдвое больше, чем при обычном ГД. Количество P, удаленного с помощью гемодиафильтрации (ГДФ) с постдилюцией, составляет ~ 3,0–3,3 г/неделю, что несколько выше по сравнению с обычным ГД и также может быть использовано в качестве метода контроля гиперфосфатемии [349–351]. Аналогичным эффектом обладает увеличение частоты сеансов ГД до 6 раз/неделю днем, даже при сокращении длительности процедуры до 1,5–2,75 часов, или сочетание увеличения частоты и длительности процедуры [341, 344, 352].

Подавляющее большинство пациентов получают обычный 4-часовой ГД, и даже при суточном потреблении P 800–1000 мг, количество P, удаленное за неделю, составляет только половину от необходимого. Такую разницу практически невозможно компенсировать диетой, поскольку в этом случае потребление P с едой должно составлять около 400 мг/сутки, для достижения нейтрального баланса этого аниона. Поскольку пищевые протеины — основной источник P, то даже при употреблении «правильных» белковых продуктов (с соотношением P/белок <12 мг/г) общее потребление белка составит ~ 35–70 г/сутки, что у большинства не покрывает потребности в аминокислотах, приводя к развитию БЭН.

Достижение нейтрального баланса P за счет увеличение экстракорпоральной элиминации, как правило, позволяет отменить или существенно снизить дозу препартов для лечения гиперфосфатемии. Таким образом, очевидна необходимость увеличения элиминации P на диализе, наряду с применением другой гипофосфатемической терапии.

Комментарии: В целом, широкое применение препаратов для лечения гиперфосфатемии у пациентов ХБП С3–С5 представляется нецелесообразным. Необходимо стремиться компенсировать ренальную ретенцию P немедикаментозными интервенциями (диета, физические нагрузки, адекватный контроль за прогрессированием ХБП).

Ограничение применения препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Са, у гиперфосфатемических пациентов на всех стадиях ХБП обусловлено текущими представлениями о неблагоприятных эффектах перегрузки Са в отношении метаболизма скелета и прогрессирования сердечно-сосудистых изменений при МКН-ХБП, включая артериальную кальцификацию. Так, в одном РКИ показано снижение смертности на фоне применения севеламера** в сравнении с препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca [354].

В другом небольшом РКИ [327] показано, что у пациентов c рСКФ 20–45 мл/мин/1,73 м², имеющих нормальный или почти нормальный уровень сывороточного P, препараты для лечения гиперфосфатемии, включая содержащие в своем составе Са, несколько снижают сывороточный P, снижают уровень иПТГ и мочевую экскрецию P (маркера пищевой нагрузки P ~ на 200 мг), но могут быть связаны с прогрессированием кальцификации коронарных сосудов и аорты (в большей степени, препараты, содержащие в своем составе Са). Недавний МА подтвердил эти наблюдения [356].

Крупный МА, включавший РКИ, не показал, что при ХБП С2–С5 применение препаратов для лечения гиперфосфатемии оказывает достоверное влияние на пациент-ориентированные исходы: общую и сердечно-сосудистую смертность, инфаркт миокарда, ОНМК, переломы или кальцификацию коронарных артерии, в сравнении с плацебо или обычным лечением (без применения указанных препаратов). Таким образом, безопасность и эффективность препаратов для лечения гиперфосфатемии при ХБП С2–С5 остается неопределенной, что не позволяет рекомендовать их широкое применение в рутинной практике. Вместе с тем, члены рабочей группы считают, что в случаях додиализных стадий ХБП с неконтролируемой диетой гиперфосфатемией и прогрессирующей симптоматикой МКН-ХБП применение препаратов для лечения гиперфосфатемии, не содержащих в своем составе Са, может быть оправдано вместе с диетарными интервенциями. Препарат выбора для этих клинических случаев — севеламер**, который имеет соответствующие показания, обладает рядом полезных плейотроптых эффектов и ассоциирован с тенденцией к снижению Ca и артериальной кальцификации, а также фатальных исходов (в сравнении с препаратами для лечения гиперфосфатемии, не содержащими Ca) [346, 357].

Комментарии: Рекомендация основана на результатах нескольких МА РКИ, показавших, что использование севеламера** связано со снижением риска смерти от всех причин в сравнении с использованием препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Ca, на 22–60%. Благоприятный эффект севеламера** в отношении общей смертности сохранялся, в том числе, и при анализах только РКИ или только исследований с низким риском систематической ошибки. Для других препаратов для лечения гиперфосфатемии какого-либо влияния на пациент-ориентированные исходы не показано. В абсолютном выражении севеламер** может снизить риск смерти (от всех причин) с 210 на 1000 до 105 на 1000 в течение периода наблюдения до 36 месяцев по сравнению c препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca.

До настоящего времени, не представлено данных РКИ, позволяющих определить, приводит ли применение препаратов для лечения гиперфосфатемии к снижению смертности в сравнении с плацебо у пациентов с ХБП С5Д. В том числе, остается неясным, обусловлены ли позитивные эффекты севеламера**, выявляемые в сравнительных исследованиях с препаратами для лечения гиперфосфатемии, содержащими Ca, известными благоприятными эффектами севеламера** или неблагоприятными последствиями увеличения нагрузки Ca, или и тем, и другим [125, 355, 358, 360].

Физиологическим основанием для ограничения применения препаратов для лечения гиперфосфатемии, содержащих Ca, в рутинной практике является то, что эти препараты в большей степени нарушают баланс Ca, нежели корректируют баланс P [357, 361].

Так, снижение смертности в МА РКИ было пропорционально степени снижения Ca крови к концу лечения [357].

В целом, имеющиеся данные позволяют считать, что применение стратегии сокращения использования таких препаратов в пользу севеламера**, оправдано в текущей клинической практике и может привести к улучшению выживаемости пациентов с ХБП С5Д.

Комментарии: В недавних МА РКИ (8335 и 12562 пациентов) севеламер**, комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала**, препараты для лечения гиперфосфатемии, содержащие Ca, диета и комбинации активных методов лечения (разных вариантов сочетания препаратов для лечения гиперфосфатемии) приводили к значительному снижению содержания P в сыворотке по сравнению с плацебо без существенных различий по эффективности между разными вариантами лечения [125, 363].

Общий баланс пользы-риска применения этого препарата считается положительным, поэтому он может представлять собой хорошую альтернативу другим препаратам для лечения гиперфосфатемии. Последнее, однако, должно быть подтверждено соответствующими РКИ с контролем твердых конечных точек прогноза, включая смертность. Однако, до настоящего времени не представлено никаких данных о том, что применение комплекса бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала** связано со снижением рисков фатальных событий при ХБП С3–С5Д в сравнении с другими препаратами для лечения гиперфосфатемии или плацебо.

Применение препаратов для лечения гиперфосфатемии может быть связано с известными побочными эффектами, снижающими переносимость и иногда требующими замены препарата: севеламер** может приводить к запорам (ОР 6,92; 95% ДИ 2,24–21,4); комплекс бета-железа [III] оксигидроксида, сахарозы и крахмала** — к констипации (ОР 2,66; 95% ДИ 1,15–6,12) или диарее (ОР 2,81; 95% ДИ 1,18–6,68) [346].