1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
аГУС обусловлен генетическими нарушениями или, реже, аутоиммунными реакциями, приводящими к патологии системы комплемента, что послужило основанием для появления термина «комплемент-опосредованная ТМА», который является синонимом термина «аГУС». В большинстве случаев аГУС ассоциирован с генетически обусловленными дефектами регуляции АПК, результатом чего является его хроническая неконтролируемая активация [1, 5]. Кроме того, почти у 20% пациентов, преимущественно детей, выявляют аутоантитела к фактору Н комплемента (CFH) — основному регуляторному протеину АПК, наличие которых приводит к тем же последствиям, что и его мутации. «Антительный» аГУС склонен к частому рецидивированию [1, 6, 7]. У пациентов с аГУС могут быть идентифицированы следующие дефекты, приводящие к избыточной активации АПК [6–9]:
- Мутации генов регуляторных белков комплемента, нарушающие их функции (loss-of-function): CFH (фактор H), CFI (фактор I), MCP (мембранный кофакторный протеин), THBD (тромбомодулин). Среди всех мутаций, ассоциированных с развитием аГУС, мутации гена CFH обнаруживают наиболее часто (около 30% случаев).
- Мутации генов фактора В (CFB) и С3 компонента комплемента, обеспечивающие значительное нарастание их активности (gain-of-function).
- Антитела к CFH и ассоциированная с ними делеция в генах CFH-связанных белков — CFHR1, CFHR3 или CFHR4 [8, 10].
Помимо генетического или приобретенного дефекта в системе комплемента к развитию аГУС могут приводить также мутации в генах, относящихся к свертывающей системе крови: THBD, диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE), плазминогена (PLG), которые включены в панель генов, исследуемых при подозрении на аГУС [127].
Идентифицировать мутации удается лишь у 50–70% пациентов с аГУС [7], а отсутствие семейной истории не исключает возможности генетической природы заболевания (пенетрантность генов составляет около 50%).
Имеющиеся у пациентов с аГУС мутации приводят к нарушению защиты эндотелиальных клеток от активации комплемента вследствие дефицита или, чаще, функциональных нарушений белков-регуляторов. В норме регуляторы активности АПК и факторы, усиливающие его активность (CFB и С3), находятся в строго сбалансированном состоянии. Генетический дефект регуляторных протеинов — CFH, CFI, MCP и THBD — вызывает снижение их функциональной активности. Напротив, мутации в генах CFB и С3 усиливают их активность. Дисрегуляция комплемента ведет к непрекращающемуся расщеплению компонента С5 на мощный провоспалительный анафилаксин С5а и С5b, который инициирует образование мембраноатакующего комплекса С5b-9, обладающего протромботическим и цитолитическим действием. Таким образом, у пациентов с аГУС неконтролируемую активацию комплемента вызывают либо сниженная функция факторов, регулирующих действие АПК, либо усиление активности факторов, активирующих его. В обоих случаях развивается дисбаланс между факторами контроля и активации в сторону преобладания последних [8, 11]. Результатом избыточной активации АПК на поверхности эндотелиальных клеток является нарастающее образование мембраноатакующего комплекса, вызывающее их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса, трансформацией атромботического фенотипа в протромботический и провоспалительный и последующим образованием тромбов [1, 2, 11]. Дополнительный вклад в процесс тромбообразования у пациентов с мутациями CFH может вносить также активация комплемента на поверхности тромбоцитов, приводящая к усилению их функциональной активности. Преимущественное поражение почек при аГУС, по-видимому, связано с особой чувствительностью фенестрированного гломерулярного эндотелия к повреждению, обусловленному нарушенной регуляцией комплемента [1, 12, 13].
Развитие аГУС полностью соответствует теории двойного удара. Генетические аномалии комплемента следует считать не причиной, а фактором, предрасполагающим к развитию ТМА. Установлено, что мутации генов комплемента или аутоантитела к СFH, которые раньше рассматривали как основную причину аГУС, лишь предрасполагают к развитию ТМА — «первый удар». Для реализации этой предрасположенности требуется дополнительные факторы («второй удар»), которые могут повлиять на развитие или прогрессирование аГУС [4, 14]. Такими факторами, вызывающими дополнительную активацию комплемента у предрасположенных лиц и потому названными комплемент-активирующими состояниями, служат инфекции, в первую очередь, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (30% случаев), беременность (7–17%), трансплантация солидных органов и костного мозга (у 5%), аутоиммунные заболевания, хирургические операции и пр. Однако почти у половины пациентов с аГУС триггерные факторы неочевидны и идентифицировать их не удается [2, 15].