3.2. Патогенетическая комплемент-блокирующая терапия
Пациентам с подтвержденным аГУС мы рекомендуем назначение экулизумаба** или равулизумаба в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата, для снижения выраженности клинических проявлений болезни, риска смерти и улучшения почечных исходов [20, 39, 41, 42, 69, 78, 84, 87–91, 138].
Комментарии: В основе терапевтического эффекта экулизумаба** лежит прекращение микроциркуляторного тромбообразования вследствие блокады неконтролируемой активации АПК. Применение препарата приводит к уменьшению в крови уровня маркеров воспаления, активации комплемента и эндотелиального повреждения и тромбообразования, а также маркеров повреждения почек [87]. Проведенные исследования продемонстрировали высокую эффективность экулизумаба** в отношении как гематологических (нормализация числа тромбоцитов и прекращение микроангиопатического гемолиза), так и почечных проявлений аГУС [88, 89]. У пациентов, получавших экулизумаб**, отмечалось восстановление или улучшение функции почек, исчезала потребность в гемодиализе, причем показатели функции почек улучшались по мере увеличения срока терапии: так, в исследовании C.M. Legendre и соавт. увеличение расчетной скорости клубочковой фильтрации ≥15 мл/мин/1,73 м2 через 26 недель терапии наблюдалось у 5% пациентов, через 1 год — у 15%, а через 2 года — у 40%. Изменение стадии ХБП в сторону более ранних и ≥ чем на одну стадию продемонстрировано у 35%, 45% и 60% пациентов, соответственно [88]. Примечательно, что подобный эффект наблюдался независимо от наличия или отсутствия мутаций в генах комплемента [88]. При долговременном применении экулизумаб** предотвращает рецидивы острой комплемент-опосредованной ТМА [92].
В фазе индукции (начальный цикл) экулизумаб** вводится в дозе 900 мг в виде внутривенной инфузии один раз в неделю в течение первых 4-х недель терапии (всего 4 инфузии). На 5-ой неделе терапии внутривенно вводится 1200 мг препарата (5-я инфузия), а затем по 1200 мг раз в 2 недели неопределенно длительно (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению («Приложение А3», п. 1).
Альтернативой экулизумабу** является равулизумаб, продемонстрировавший аналогичную эффективность [91]. Последний также представляет собой гуманизированное моноклональное антитело с константной областью легкой каппа-цепи человека и константной областью тяжелой цепи «IgG2/4». Аналогично экулизумабу** препарат специфически и с высокой аффинностью связывается с С5 компонентом комплемента, тем самым ингибируя его расщепление до С5а (провоспалительный анафилатоксин) и С5b (инициирующая субъединица терминального комплекса комплемента [С5b-9]) и предотвращая образование мембраноатакующего комплекса C5b-9.
Генноинженерные модификации молекулы позволили существенно увеличить время ее полувыведения, превышающее таковое экулизумаба** в 4 раза, что обеспечивает непрерывное подавление C5 и увеличенный интервал дозирования (каждые 4–8 недель). В отличие от экулизумаба** дозирование равулизумаба у взрослых пациентов зависит от массы тела (таблица 3). Способ применения лекарственного препарата соответствует инструкции по применению («Приложение А3», п. 2).
Полное и устойчивое ингибирование комплемента С5 приводило к быстрому улучшению гематологических и почечных параметров в течение 26 недель и дальнейшему увеличению частоты ответа в течение более длительного времени без каких-либо неожиданных проблем с безопасностью у взрослых пациентов с аГУС, ранее не получавших ингибиторы комплемента (входящие в группу L04AA — селективные иммунодепрессанты). При переходе с лечения экулизумабом** на равулизумаб последний приводил к устойчивому поддержанию стабильных показателей почек и гематологических показателей в течение 1 года.
Таблица 3. Режим дозирования экулизумаба** и равулизумаба у пациентов с аГУС
| | Индукционный период | Поддерживающая терапия |
| | По 900 мг 1 раз в неделю в течение 4-х недель | 1200 мг через неделю после завершения курса индукции (5-я неделя терапии). Далее по 1200 мг каждые 2 недели |
| | Однократное введение (нагрузочная доза), в зависимости от массы тела: ≥40 и <60 кг (2400 мг) ≥60 и <100 кг (2700 мг) ≥100 кг (3000 мг) | Через 2 недели после получения нагрузочной дозы, затем — каждые 8 недель, в зависимости от массы тела: ≥40 и <60 кг (3000 мг) ≥60 и <100 кг (3300 мг) ≥100 кг (3600 мг) |
Мы рекомендуем производить вакцинацию против Neisseria meningitidis вакциной для профилактики менингококковых инфекций серогрупп A, C, W, Y, полисахаридной, конъюгированной** всех пациентов с аГУС за 2 недели до первого введения экулизумаба** или равулизумаба [2, 69, 93, 138].
Комментарии: При блокаде С5 компонента комплемента препаратом экулизумаб** нарушается иммунный ответ на некоторые инкапсулированные бактерии, в первую очередь на один из видов Neisseria — менингококк. Это создает повышенный риск развития менингококковой инфекции во время лечения экулизумабом, для профилактики которой пациентов с аГУС необходимо иммунизировать до начала терапии [2, 69, 93].
Мы рекомендуем пациентам с аГУС, имеющим показания к срочному началу лечения экулизумабом** или равулизумабом, которое исключает возможность предшествующей вакцинации против менингококка, проводить антибиотикопрофилактику препаратами, проникающими через гематоэнцефалический барьер (пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины третьего поколения, ципрофлоксацин**) с целью предотвращения менингококковой инфекции [2, 69, 93, 138].
Комментарии: Лечение антибактериальными препаратами системного действия необходимо начинать одновременно с вакцинацией и проводить не менее 2-х недель в случаях, если вакцинацию проводят в день первой инфузии экулизумаба** или равулизумаба. Выбор антибактериального препарата системного действия широкого спектра, длительность его применения и доза определяется лечащим врачом, исходя из конкретной клинической ситуации. В случаях невозможности вакцинации к моменту начала лечения антибиотикопрофилактика может быть продлена на срок до нескольких месяцев в зависимости от времени вакцинации. В ряде случаев антибактериальные препараты системного действия могут назначаться даже своевременно вакцинированным пациентам. Показания к их применению определяет лечащий врач. Необходимость профилактического назначения антибактериальных препаратов системного действия пациентам с аГУС обусловлена отсутствием вакцины против серотипа В N. meningitides, в связи с чем проведение вакцинации полностью не исключает развития менингита [69].
Мы рекомендуем принимать решение об отмене экулизумаба** или равулизумаба не ранее 3-х месяцев после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА и стабилизации функции почек для снижения рисков осложнений терапии и достижения экономического эффекта [133–136].
Мы рекомендуем принимать решение об отмене экулизумаба** или равулизумаба после достижения ремиссии комплемент-опосредованной ТМА и после получения данных генетического исследования, идентифицировавшего мутации генов факторов комплемента CFH, MCP, CFI, CFB, C3 [133].
Комментарии: При анализе когорты 280 случаев намеренной отмены комплемент-блокирующей терапии на фоне достижения гематологической ремиссии и стабильной функции почек, не требующей заместительной почечной терапии [133], общая частота рецидивов ТМА после прекращения терапии составила 29,6% (n=83).
Среди пациентов, у которых имелась информация о времени наблюдения после отмены экулизумаба** (n=218), медиана наблюдения составила 23 месяца (95% ДИ, 20–24). Наибольшая частота рецидивов в когорте наблюдалась среди пациентов с одиночными вариантами CFH (57,4%), особенно если они затрагивали экзон 22 (90,9%); пациентов с одиночными вариантами MCP/CD46 (51,4%); и пациентов с множественными сопутствующими генетическими вариантами (50%). Среди пациентов с одиночными вариантами MCP/CD46 вероятность рецидива была выше, чем у пациентов, не имеющих сплайс-регионов (83,3% против 35,7%; P=0,021). При мутациях в генах CFH, MCP, C3 после отмены препаратов необходим более частый мониторинг для своевременной диагностики рецидива болезни и возобновления терапии [133].
Мы рекомендуем тщательное наблюдение пациентов в случаях отмены экулизумаба** или равулизумаба с применением всех необходимых тестов (см. раздел «Диагностика») для своевременной диагностики возможного рецидива аГУС и возобновления комплемент-блокирующей терапии [69, 92, 95, 96, 133–136].
Комментарии: Тщательное наблюдение после отмены экулизумаба** или равулизумаба показано пациентам в течение одного года. Помимо самоконтроля протеинурии и гематурии с помощью тест-полосок для анализа мочи, необходимо контролировать АД, гематологические показатели, включая признаки МАГА, значения протеинурии и креатинина крови. В первый месяц после прекращения комплемент-блокирующей терапии анализы необходимо выполнять 1 раз в неделю, со второго по шестой месяц включительно — 1 раз в месяц, начиная с седьмого месяца — каждые 2–3 месяца. Кроме того, следует контролировать экстраренальные проявления и следить за появлением клинических признаков инфекции [139, 140].
Поскольку рецидивы аГУС чаще наблюдают в течение первых 3-х месяцев, и особенно первых 30 дней, после отмены патогенетической терапии, в этот период пациенты нуждаются в особо тщательном наблюдении и контроле основных лабораторных параметров, характеризующих ТМА. Такой режим позволяет обнаружить обострение заболевания в самом его начале, не допуская развития выраженной тромбоцитопении, МАГА и поражения почек [69, 92, 95, 96]. Вместе с тем, при медиане времени до рецидива 3,60 месяца (диапазон 0,50–31,75) вероятность рецидива в более отдаленном периоде сохранялась [133]. Важно отметить, что среди пациентов с рецидивом, которым был возобновлен прием экулизумаба**, у большинства восстановилась исходная функция почек и редко (в нескольких случаях) наблюдали прогрессию до начала ЗПТ. Это позволяет предположить, что тщательный мониторинг и гарантия немедленного возобновления терапии может позволить прекратить прием препарата и у пациентов из группы риска. Результаты исследований подчеркнули целесообразность и социальную ответственность контролируемой отмены экулизумаба** у пациентов с аГУС [133–136].
Пациентам с аГУС с дисфункцией почек, потребовавший проведения гемодиализа, мы рекомендуем продолжить лечение экулизумабом** или равулизумабом не менее 3 месяцев после достижения ремиссии болезни, для достижения максимального почечного ответа на комплемент-блокирующую терапию [69, 91, 138].
Комментарии: Экулизумаб** или равулизумаб подавляют комплемент после первой же инфузии, и его сниженная активность сохраняется в течение всего срока лечения. Поэтому показатель функциональной активности комплемента (CH50) в процессе лечения стойко приближается к нулю. Критериями клинической эффективности экулизумаба** или равулизумаба являются прекращение микроангиопатического гемолиза (снижение уровня ЛДГ до нормальных значений) и нормализация числа тромбоцитов, а также улучшение функции почек. При этом гематологический ответ значительно опережает ответ почечный. Как правило, ЛДГ и число тромбоцитов нормализуются к концу индукционного курса терапии, тогда как креатинин крови снижается значительно медленнее, и пациент может оставаться диализзависимым более длительное время. Постепенное нарастание диуреза к концу 3-го месяца служит важным показанием к продолжению комплемент-блокирующей терапии, поскольку улучшение функции почек нередко происходит замедленно. В этих случаях выполнение биопсии почки может помочь принять решение о продолжении либо отмене терапии. Если же в отмеченный срок ОПП не разрешилась и потребность в диализе сохраняется, экулизумаб** или равулизумаб следует отменить. Исключением являются лишь пациенты с полиорганным поражением, в случаях которого решение о продолжении терапии принимается индивидуально.