3.4. Трансплантация (пересадка) почки
Мы рекомендуем рассмотреть возможность выполнения пересадки почки пациентам с аГУС, достигшим терминальной почечной недостаточности (ХБП 5 стадии) и не имеющим экстраренальных клинических проявлений ТМА, с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни [37, 39, 69].
Комментарии: Пациентам, достигшим терминальной почечной недостаточности, пересадку почки следует рассматривать, если период от начала гемодиализа составляет не менее 6 месяцев [98]. Срок от старта заместительной почечной терапии до включения в «Лист ожидания» трансплантации может быть увеличен. Если почечная недостаточность развилась остро, имеются перспективы восстановления функции почек и прекращения гемодиализа в результате таргетного лечения, то пациентов не следует рассматривать как кандидатов на трансплантацию (пересадку) почки до окончательной оценки ответа на терапию, из-за высокого риска потери трансплантированной почки. К ограничениям выполнения пересадки почки пациентам с аГУС относятся как общие противопоказаниям к трансплантации (злокачественные новообразования, активные инфекции, тяжелые хронические экстраренальные заболевания и др.), так и специфические для аГУС: продолжающаяся активация комплемента с внепочечными проявлениями и отсутствие возможности профилактического введения экулизумаба** или равулизумаба пациентам группы высокого и среднего риска.
Пациентам с аГУС, являющихся потенциальными кандидатами на пересадку почки мы рекомендуем учитывать данные генетического исследования и уровень антител к CFH (см. раздел «Диагностика») для оценки риска рецидива заболевания в посттрансплантационном периоде [66, 72].
Комментарии: Пациенты с аГУС могут иметь высокий, средний или низкий риск рецидива после пересадки почки, при этом степень риска должна определяться как на основании результата генетического тестирования, так и с учетом клинического течения заболевания, частоты рецидивов ТМА и семейного анамнеза (таблица 4). Следует помнить, что пациенты, у которых не выявлены генетические варианты, ассоциированные с развитием аГУС, должны быть отнесены к группе среднего риска рецидива, а пациенты с семейной формой аГУС и/или рецидивами ТМА в анамнезе, в том числе — ранее потерявшие почечный трансплантат из-за ТМА, имеют высокий риск развития рецидива после пересадки почки независимо от характера выявленных мутаций. Целесообразно проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG) также кандидатам на трансплантацию (пересадку) почки с ХБП С5 с установленным диагнозом STEC-ГУС, поскольку показано, что в ряде случаев STEC-инфекция может быть триггером аГУС, рецидивирующего после пересадки почки [141–143]. Хотя в целом риск определяется преимущественно типом мутаций, частично он зависит и от других перитрансплантационных факторов. К ним относят тяжелое ишемически-реперфузионное повреждение трансплантата, высокие концентрации в крови реципиента ингибиторов кальциневрина, острое отторжение трансплантата, особенно гуморальное, вирусные инфекции (цитомегаловирусная и другие герпес-вирусные инфекции, грипп, BKV-инфекция, инфекция, вызванная парвовирусом B19, инфекционные гастроэнтериты и др.) [20, 83].
Таблица 4. Оценка риска рецидива аГУС после трансплантации (пересадки) почки
| Риск развития рецидива | Фактор риска |
| Высокий | Мутации CFH, CFB, C3, CFH/CFHR1-5, рецидивы аГУС в анамнезе, семейная форма аГУС |
| Средний | Изолированные мутации CFI, мутации с неизученными эффектами, неидентифицированные мутации, персистирующие низкие титры анти-СFH-антител |
| Низкий | Изолированные мутации MCP, нулевые титры анти-СFH-антител в течение длительного времени |
Мы рекомендуем выполнять пересадку почки на фоне профилактического применения экулизумаба** или равулизумаба пациентам с установленным диагнозом аГУС, имеющим средний и высокий риск рецидива в посттрансплантационном периоде, чтобы предотвратить рецидив заболевания [91, 99, 144].
Комментарии: Недавний МА показал эффективность такой терапии [144]. Профилактическое применение экулизумаба** или равулизумаба в группах риска рецидива аГУС более эффективно, чем лечение развившегося рецидива: если частота потерь трансплантата из-за ТМА в группе профилактического применения экулизумаба** составила 5,5%, то у реципиентов, получавших препарат по поводу возвратного аГУС, этот показатель достиг 22,5% [99]. «Терапия спасения» экулизумабом** или равулизумабом (экстренное начало лечения развившегося рецидива аГУС после пересадки почки) купировала рецидивы аГУС после пересадки почки, но была менее эффективной в сравнении с профилактикой, не предотвращая прогрессирующую дисфункцию ренального трансплантата у ряда больных [145]. Как показал мета-анализ, включавший 18 исследований, применение экулизумаба** после пересадки почки у пациентов с аГУС уменьшало потребность в гемодиализе, снижало частоту отторжения трансплантата, способствовало улучшению почечной функции и качества жизни [144].
Учитывая сходный механизм действия экулизумаба** и равулизумаба, а также данные исследований эффективности и безопасности последнего, равулизумаб также может применяться для профилактики рецидива аГУС после трансплантации (пересадки) почки, хотя опыт применения препарата в данной клинической ситуации пока меньше по сравнению с экулизумабом** [146, 147].
У реципиентов, ранее получавших экулизумаб**, с целью улучшения качества жизни может выполняться конверсия на равулизумаб в соответствии с инструкцией к препарату [148].
Выполнять пересадку почки без проведения таргетной профилактики можно лишь пациентам с подтвержденным низким риском рецидива аГУС. Всем остальным необходимо профилактическое применение комплемент-блокирующей терапии, продолжительность которой пока окончательно не определена. Однако эксперты предполагают, что длительность применения экулизумаба** или равулизумаба после пересадки почки также может определяться на основании риска рецидива: пациенты с высоким риском должны получать препарат в течение всего периода функционирования ренального трансплантата, а у пациентов со средним риском при отсутствии даже субклинических рецидивов в посттрансплантационном периоде через 1 год после пересадки почки можно предпринять контролируемую попытку отмены комплемент-блокирующей терапии [20, 83, 98] (таблица 5).
Таблица 5. Длительность лечения экулизумабом** после трансплантации (пересадки) почки в зависимости от риска рецидива аГУС
| Риск развития рецидива | |
| Высокий | Введение экулизумаба** показано в течение всего срока функционирования трансплантата |
| Средний | Через 12 месяцев после пересадки почки может быть предпринята контролируемая попытка отмены в отсутствие даже субклинических рецидивов |
| Низкий | После пересадки почки пациентам можно не проводить специальной профилактики экулизумабом** |
При анализе данных Глобального регистра аГУС было показано, что начало введения экулизумаба** до пересадки почки по сравнению со стартом терапии после операции (с отсрочкой более 14 дней) ассоциировано с улучшением функции ренального трансплантата и снижением риска потребности в гемодиализе [100]. В день трансплантации независимо от того, получал пациент экулизумаб** ранее или нет, не менее чем за один час до реперфузии донорского органа должна быть выполнена инфузия препарата. Доза #экулизумаба** не зависит от массы тела и составляет 900 мг на введение. Следующая доза #экулизумаба** вводится через 24 часа после пересадки почки [160], необходимость введение дополнительной дозы #экулизумаба через 1 сутки после операции является особенностью ведения пациентов при пересадке почки и связано с наличием большого количества комплемент-активирующих состояний в ранний посттрансплантационный период. Последующее введение препарата осуществляется через неделю (900 мг) с дальнейшим переходом на режим 1 раз в 2 недели (1200 мг) длительно (таблица 6) [98, 161].
Таблица 6. Схема профилактического применения #экулизумаба** при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС
| День 0 | День 1 | День 8 | День 22 |
| 900 мг | 900 мг | 900 мг | 1200 мг |
В то же время у отдельных пациентов с высоким риском рецидива, осложненным течением послеоперационного периода с наличием дополнительных комплемент-активирующих состояний (тяжелое реперфузионное повреждение, отторжение трансплантата, хирургические осложнения, дополнительные оперативные вмешательства) может быть использована более интенсивная схема введения экулизумаба** в ранние сроки после пересадки почки, с переходом на интервал введения 1 раз в 2 недели по 1200 мг после 36-го дня (таблица 7). В случае необходимости проведения по жизненным показаниям ПО или трансфузий СЗП на фоне таргетной терапии #экулизумабом** необходимо введение дополнительных доз препарата в соответствии с инструкцией по его применению [98].
Таблица 7. Интенсифицированная схема профилактического применения #экулизумаба** при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС
| День 0 | День 1 | День 8 | День 15 | День 22 | День 36 |
| 900 мг | 900 мг | 900 мг | 900 мг | 900 мг | 1200 мг |
При использовании равулизумаба дозирование препарата зависит от массы тела: в нулевой день вводится в/в нагрузочная доза, на 15-е сутки — поддерживающая доза, затем каждые 8 недель — поддерживающая доза (таблица 8) [138, 146].
Таблица 8. Схема применения равулизумаба при трансплантации (пересадке) почки пациентам с аГУС
| Масса тела пациента, кг | День 0, нагрузочная доза, мг | День 15, поддерживающая доза, мг | Каждые 8 недель, поддерживающая доза, мг |
| 40 – менее 60 | 2400 | 3000 | 3000 |
| 60 – менее 100 | 2700 | 3300 | 3300 |
| 100 кг и более | 3000 | 3600 | 3600 |
Мы рекомендуем вакцинацию против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа b в порядке подготовки к пересадке почки и профилактическому применению экулизумаба** или равулизумаба пациентам с аГУС, если они не были вакцинированы ранее, для минимизации риска инфекционных осложнений [39, 91, 101, 138, 159].
Комментарии: Механизм действия экулизумаба** и равулизумаба предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции и других инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, в связи с чем всех пациентов, получающих этот препарат, следует прививать против менингококковой инфекции, а кандидатов на трансплантацию (пересадку) почки — также против пневмококковой и гемофильной инфекции, желательно до начала комплемент-блокирующей терапии. Поскольку пересадка почки выполняется в большинстве случаев планово, вакцинацию целесообразно провести до включения в «Лист ожидания». У пациентов с аГУС следует также применять общие рекомендации по профилактике инфекций у реципиентов солидных органов [102, 103]. Кроме того, практические рекомендации первичной и вторичной профилактики инфекций у взрослых и детей с аГУС разработаны российскими экспертами в 2016 и опубликованы в виде документа «Резолюция Междисциплинарного совета экспертов по профилактике тяжелых инфекций у пациентов с генетическими нарушениями регуляции системы комплемента, получающих терапию экулизумабом» [104]. Следует помнить, что после пересадки почки вакцинация любыми живыми вакцинами абсолютно противопоказана.
Мы не рекомендуем использовать органы от доноров «с расширенными критериями», выполнять операцию при высоком проценте предсуществующих анти-HLA антител у потенциального реципиента или ABO-несовместимости донора и реципиента при пересадке почки пациентам с аГУС в целях профилактики рецидива болезни в пересаженной почке [69, 81].
Комментарии: Данная рекомендация обусловлена высоким риском рецидива аГУС при тяжелом ишемически-реперфузионном повреждении почечного трансплантата и на фоне антитело-опосредованного отторжения.
Мы не рекомендуем выполнение родственной пересадки почки пациентам с аГУС без молекулярно-генетического исследования мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG) не только у реципиента, но и у потенциального донора в целях профилактики посттрансплантационного рецидива заболевания [65, 69, 72, 81].
Комментарии: Диагноз аГУС в большинстве случаев является противопоказанием к родственной пересадке почки в связи с практически неизбежным рецидивом ТМА в трансплантате. Однако пересадка почки может выполняться, если у пациента — кандидата на пересадку почки при молекулярно-генетическом исследовании мутаций генов факторов Н (CFH), I (CFI), B (CFB), СЗ, тромбомодулина (THBD), мембранного кофакторного протеина (МСР), структурных белков, связанных с CFH (CFHR1-R5), генов диацилглицеролкиназы эпсилон (DGKE) и плазминогена (PLG) выявляются мутации, ассоциированные с развитием аГУС, а у потенциального донора таковых не обнаруживается. При этом необходимо максимально информировать донора и реципиента о развитии возможных осложнений пересадки почки. В то же время, если мутаций, ответственных за развитие аГУС, не обнаружено ни у донора, ни у возможного реципиента, или обнаружены генетические варианты с неясным клиническим значением, от родственной пересадки почки следует отказаться.