Для подавляющего числа пациентов с метастатическим раком прямой кишки рекомендуются к применению в первой линии химиотерапии комбинации препаратов (mFOLFOX6, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3–4 мес с последующей возможной поддерживающей терапией аналогами пиримидина до прогрессирования [169–171].
Комментарии: Оксалиплатин** в монотерапии малоэффективен и должен применяться в комбинации с аналогами пиримидина. С целью профилактики фебрильной нейтропении при применении режима FOLFOXIRI возможно назначение филграстима** в дозе 300–480 мкг п/к через 24 часа после завершения химиотерапии до восстановления показателей нейтрофилов или пэгфилграстима** 6 мг п/к или эмпэгфилграстим** 7,5 мг п/к и через 24 часа после окончания химиотерапии 1 раз в 15 дней [188–190]. В случае прогрессирования опухолевого процесса после первой линии терапии вторая линия может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG ≤2). При рефрактерности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве второй линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом**. При рефрактерности к иринотекану** в 1 линии в режиме FOLFIRI — mFOLFOX6/XELOX (см. таблицы 3, 4). В случае, если прогрессирование заболевания отмечено после или во время адъювантной химиотерапии, оптимальным вариантом первой линии будет являться иринотекан-содержащая химиотерапия (FOLFIRI/XELIRI), что по результатам поданализов рандомизированных исследований показывает наилучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI. При прогрессировании на фоне или после терапии 1 линии по схеме FOLFOXIRI, оптимальным режимом 2 линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе пациента возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI.
Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб**, цетуксимаб** или панитумумаб**), что увеличивает продолжительность жизни [191, 192].
Комментарии: Режим дозирования определяется инструкциями по медицинскому применению конкретных лекарственных препаратов. В режиме монотерапии бевацизумаб** малоэффективен. Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом** с аналогами пиримидина до прогрессирования заболевания. В случае, когда результат мутационного анализа задерживается, возможно начинать химиотерапию, а в дальнейшем, при получении результата, добавлять таргетный препарат со 2–4-го курса. В случае прогрессирования возможно продолжение применения бевацизумаба** со сменой режима (ESMO-MCBS 1 балл — в соответствии со шкалой клинической пользы ESMO препараты делятся на высокий уровень эффективности — 4–5 баллов, умеренного уровня 2–3 балла, низкого уровня 0–1 балл). На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба**. Наибольшую активность бевацизумаб** демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии (ESMO-MCBS 3 балла); добавление бевацизумаба** к режимам на основе оксалиплатина** или иринотекана** во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных МКА — афлиберцепта** (ESMO-MCBS 1 балл) или рамуцирумаба** (ESMO-MCBS 1 балл), которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI. При развитии значимой токсичности возможно продолжать терапию афлиберцептом** или рамуцирумабом** или в сочетании с режимом de Gramont или иринотеканом**. Непрямое сравнение данных трех антиангиогенных моноклональных антител позволяют говорить об их схожей эффективности. В связи с чем, с финансовой точки зрения и уменьшения токсичности, рекомендуется рассмотреть преимущественное назначение бевацизумаба.
В отличие от бевацизумаба* при неоперабельных метастазах цетуксимаб* или панитумумаб** активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации в генах RAS, BRAF, отсутствием гиперэкспрессии HER-2/neu, микросателлитно стабильным фенотипом и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки. Цетуксимаб** и панитумумаб** не должны применяться с режимами на основе капецитабина* и струйного фторурацила. Самостоятельная активность цетуксимаба** и панитумумаба** позволяет их применять и в режиме монотерапии в 3–4-й линии (ESMO-MCBS 4 балла). На поздних линиях возможно применение панитумумаба** или цетуксимаба** и в случае правосторонней локализации первичной опухоли при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Совместное применение бевацизумаба** и цетуксимаба** или панитумумаба** ухудшает результаты лечения и не рекомендуется. При левосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с анти-EGFR-антителами в первой линии отдается режимам FOLFOX или FOLFIRI (ESMO-MCBS 4 балла при сравнении с химиотерапией и 3 балла при сравнении с комбинациями с бевацизумабом). При правосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с бевацизумабом в первой линии отдается режиму FOLFOXIRI (ESMO-MCBS 3 балла) независимо от мутационного статуса генов RAS, BRAF.
Цели паллиативной химиотерапии — увеличение продолжительности жизни, уменьшение выраженности симптомов болезни и улучшение качества жизни. Пациенты, получившие все 3 активных химиопрепарата (иринотекан**, оксалиплатин** и аналоги пиримидина), имеют достоверно бóльшую продолжительность жизни. При этом неважно, за сколько линий терапии это удается реализовать. До сих пор неясна оптимальная продолжительность 1-й линии терапии. Возможные варианты:
- Непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений.
- Проведение лечения на протяжении не менее чем 3–6 мес с последующим наблюдением.
- Применение двойной комбинации в течение не менее чем 3–4 мес с последующей поддержкой аналогами пиримидина (стратегия поддерживающей терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения в отношении выживаемости без прогрессирования, но не общей выживаемости). В случае применения комбинации химиотерапии с бевацизумабом** поддерживающая терапия бевацизумабом** совместно с аналогами пиримидина должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или развития неприемлемых токсических явлений. При использовании комбинации химиотерапии с цетуксимабом** или панитумумабом** также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината**, фторурацила** и цетуксимаба** или панитумумаба** или монотерапия МКА до прогрессирования заболевания.
На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в 1-й линии терапии был назначен бевацизумаб**, то во 2-й линии оптимально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что дает преимущество в отношении выживаемости в сравнении с таковой у пациентов, которым во 2-й линии назначали цетуксимаб** или панитумумаб**. Если в 1-й линии был назначен цетуксимаб или панитумумаб, во 2-й линии оптимально использовать схемы с включением бевацизумаба** (предпочтительнее), или афлиберцепта**, или рамуцирумаба**. Продолжение применения цетуксимаба** или панитумумаба** при прогрессировании не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF. Исключением являются ситуации, когда анти-EGFR антитела были прекращены в отсутствии прогрессирования болезни [193].
У пациентов с MSI в 1-й линии рекомендуется назначить пембролизумаб** в монорежиме или комбинацию ипилимумаба** с ниволумабом**. Последняя опция более предпочтительна [194, 195].
Для пембролизумаба.
Для комбинации ниволумаба и ипилимумаба.
Комментарии: У пациентов с мутацией в гене KRAS пембролизумаб** в монорежиме был менее эффективен в 1-й линии, чем у пациентов без мутаций; при применении ипилимумаба** с ниволумабом** данной тенденции отмечено не было. Ввиду риска раннего прогрессирования при монотерапии рака толстой кишки анти-PD1-антителами у пациентов с большим объемом опухолевого поражения следует рассмотреть возможность назначения комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом** или ниволумабом**. Эффективность комбинации FOLFOX/XELOX c анти-PD1-антителами в 1-й линии продемонстрирована в рандомизированных исследованиях III фазы при распространенном раке желудка, а также в ретроспективных работах [137, 196]. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD1-атителами [114, 197].
Рекомендуется у пациентов с прогрессированием или непереносимостью на оксалиплатине**, иринотекане** и аналогах фторпиримидинов, бевацизумабе** и анти-EGFR антителах (по показаниям) назначение препарата регорафениба** (ESMO-MCBS 1 балл). Рекомендуется начинать терапию #регорафенибом** в следующем режиме на первом курсе терапии: 80 мг/сут внутрь — 1-я неделя, 120 мг/сут внутрь — 2-я неделя, 160 мг/сут внутрь — 3-я неделя, затем — 1 нед перерыв. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата. Второй и последующие курсы проводятся в ранее максимально переносимой дозе [198].
Не рекомендуется применение регорафениба** у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами [310].
Комментарии: К неблагоприятному прогнозу относятся пациенты с суммой 4 и более баллов следующих прогностических факторов — длительность метастатической болезни менее 18 месяцев (2 балла), поражение более 2 органов метастазами (1 балл), метастатическое поражение печени (1 балл), функциональный статус по шкале ECOG 1 (1 балл), статус по шкале ECOG 2 и выше (4 балла).
Рекомендуется в 3-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF назначение комбинаций #трастузумаба** и #лапатиниба** или #трастузумаба** и #пертузумаба** [51, 52], [199].
Комментарии: Повторное применение в 3 и более подряд линиях бевацизумаба в комбинации с режимами на основе иринотекана, оксалиплатина и(или) фторпиримидинов не имеет достаточной доказательной базы, чтобы рекомендовать данный подход, особенно при мутации в генах RAS.