только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 6 / 6
Страница 3 / 21

V. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.Режим постраничного просмотра
 

Список литературы

  1. Aradhya S. & Nussbaum R.L. Genetics in mainstream medicine: Finally within grasp to influence healthcare globally. Mol Genet Genomic Med 6, 473-480 (2018).
  2. Pollie R. Genomic Sequencing Costs Set to Head Down Again. Proc. Est. Acad. Sci. Eng. (2023) doi:10.1016/j.eng.2023.02.002.
  3. Meienberg J., Bruggmann R., Oexle K. & Matyas G. Clinical sequencing: is WGS the better WES? Hum. Genet. 135, 359-362 (2016).
  4. Belkadi A. et al. Whole-genome sequencing is more powerful than whole-exome sequencing for detecting exome variants. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 112, 5473-5478 (2015).
  5. Scocchia A. et al. Clinical whole genome sequencing as a first-tier test at a resource-limited dysmorphology clinic in Mexico. NPJ Genom Med 4, 5 (2019).
  6. Richards S. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 17, 405-424 (2015).
  7. Rehm H.L. et al. ClinGen--the Clinical Genome Resource. N. Engl. J. Med. 372, 2235-2242 (2015).
  8. Clinical Genome Resource. Sequence variant interpretation. https://clinicalgenome.org/working-groups/sequence-variant-interpretation/. Дата посещения: 14.04.2023.
  9. Abou Tayoun, A.N. et al. Recommendations for interpreting the loss of function PVS1 ACMG/ AMP variant criterion. Hum. Mutat. 39, 1517–1524 (2018).
  10. Brnich S.E. et al. Recommendations for application of the functional evidence PS3/BS3 criterion using the ACMG/AMP sequence variant interpretation framework. Genome Med. 12, 3 (2019).
  11. Kelly M.A. et al. Adaptation and validation of the ACMG/AMP variant classification framework for MYH7-associated inherited cardiomyopathies: recommendations by ClinGen’s Inherited Cardiomyopathy Expert Panel. Genet. Med. 20, 351-359 (2018).
  12. Adler A. et al. An International, Multicentered, Evidence-Based Reappraisal of Genes Reported to Cause Congenital Long QT Syndrome. Circulation 141, 418-428 (2020).
  13. Grant A.R. et al. Assessing the gene-disease association of 19 genes with the RASopathies using the ClinGen gene curation framework. Hum. Mutat. 39, 1485-1493 (2018).
  14. Criteria Specification Registry. https://cspec.genome.network/cspec/ui/svi/. Дата посещения: 14.04.2023.
  15. Houge G. et al. Stepwise ABC system for classification of any type of genetic variant. Eur. J. Hum. Genet. 30, 150-159 (2022).
  16. Austin-Tse, C.A. et al. Best practices for the interpretation and reporting of clinical whole genome sequencing. NPJ Genom Med 7, 27 (2022).
  17. Ellingford J.M. et al. Recommendations for clinical interpretation of variants found in non-coding regions of the genome. Genome Med. 14, 73 (2022).
  18. Bhattacharyya S. et al. Global chromatin landscapes identify candidate noncoding modifiers of cardiac rhythm. J. Clin. Invest. 133, (2023).
  19. Sreenivasan V.K.A., Balachandran S. & Spielmann M. The role of single-cell genomics in human genetics. J. Med. Genet. 59, 827–839 (2022).
  20. Xing X. et al. Multi-level attention graph neural network based on co-expression gene modules for disease diagnosis and prognosis. Bioinformatics 38, 2178–2186 (2022).
  21. Cazares T.A. et al. maxATAC: Genome-scale transcription-factor binding prediction from ATAC-seq with deep neural networks. PLoS Comput. Biol. 19, e1010863 (2023).
  22. Zhang H., Xu M.S., Fan X., Chung W.K. & Shen Y. Predicting functional effect of missense variants using graph attention neural networks. Nature Machine Intelligence 4, 1017–1028 (2022).
  23. Katsonis P., Wilhelm K., Williams A. & Lichtarge O. Genome interpretation using in silico predictors of variant impact. Hum. Genet. 141, 1549–1577 (2022).
  24. Meng L. et al. Evaluation of an Automated Genome Interpretation Model for Rare Disease Routinely Used in a Clinical Genetic Lab. Genet. Med. 100830 (2023) doi:10.1016/j.gim.2023.100830.

5.1.2. Изучение и анализ вариабельности фенотипов среди лиц с моногенными аутосомно-доминантными заболеваниями

ССЗ остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности среди взрослого населения Российской Федерации [1]. Среди всех ССЗ можно выделить отдельную группу заболеваний с высоким процентом инвалидизации и ранней смерти – это наследственные моногенные заболевания с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы. К данной группе относятся наследственные дислипидемии, наследственные кардиомиопатии, наследственные каналопатии, семейные синдромные аневризмы и расслоения аорты, первичная легочная гипертензия и другие [2]. Распространенность каждого моногенного заболевания из приведенных ранее варьируется от 1 на 5 000 до 1 на 200 человек в открытых популяциях, но в сумме данная группа заболеваний может занимать до 5 % всех ССЗ, особенно среди молодых пациентов. Эффективность профилактики и лечения пациентов с наследственными заболеваниями во многом зависит от ранней диагностики, которая в большинстве случаев включает и молекулярно-генетический анализ [2].

В то же время широкое внедрение генетической диагностики при проведении каскадного семейного скрининга и обследование крупных популяционных когорт выявило проблему снижения прогностической ценности генетического тестирования из-за неполной пенетрантности и высокой вариабельности начала, прогрессирования и тяжести заболевания. Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность могут быть связаны с полом, возрастом, средовыми и генетическими факторами [3]. Генетические факторы в свою очередь можно условно поделить на несколько категорий: факторы связанные с причинным вариантом (расположение варианта и его функциональная значимость), с экспрессией гена (экспрессия альтернативной аллели, экспрессия альтернативных транскриптов, цисили трансположения модификаторов и эпигенетические механизмы), с модификацией на уровне всего генома («пороговая модель» развития моногенного заболевания, влияние полигенного риска, генетическая компенсация, нонсенс-опосредованный распад мРНК) [3]. Внутригенная компенсация представляет собой частный случай положительного эпистаза, при котором нейтральная несинонимичная замена компенсирует действие вредной замены в том же белке. Разрешающие (permissive) компенсаторные мутации облегчают эволюцию белков, так как без них все последовательности были бы чрезвычайно консервативны. В генетике человека внутригенные компенсаторные взаимодействия важны, поскольку они могут приводить к вариабельной пенетрантности болезнетворных вариантов или к фиксации болезнетворных аллелей человека в ортологичных белках родственных видов, что усложняет вычислительный и клинический анализ болезнетворности аллеля [4].

Изучение факторов и механизмов, влияющих на пенетрантность и экспрессивность, а также создание моделей предсказания пенетрантности и экспрессивности поможет улучшить диагностические и прогностические возможности генетической диагностики у пациентов с наследственными моногенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также улучшит наше понимание патогенеза этих заболеваний и может способствовать развитию новых терапевтических вмешательств.

Список литературы

  1. Самородская И.В. Динамика региональных показателей смертности в России в 2016-2019 гг. по сравнению с таковой в 2020 г.: «вклад» COVID-19. Врач. 2022;33(3):5-11. doi:10.29296/25877305-2022-03-01.
  2. Wilde A.A.M, Semsarian C., Márquez M.F., et al. Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022 Sep 1;24(8): 1307-1367. doi:10.1093/europace/euac030.
  3. Gregg A. R. et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) //Genetics in Medicine. – 2021. – Т. 23. – №. 10. – С. 1793-1806. doi:10.1038/s41436-021-01203-z.
  4. Kingdom R., Wright C.F. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022 Jul 25;13:920390. doi:10.3389/fgene.2022.920390.
  5. Azbukina N. Intragenic compensation through the lens of deep mutational scanning / N. Azbukina, A. Zharikova, V. Ramensky // . – 2022. – Vol. 14, No. 5. – P. 1161-1182. doi:10.1007/s12551-022-01005-w.