только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 6 / 6
Страница 7 / 21

V. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1.5. Изучение эпигенетических механизмов развития различных хронических неинфекционных заболеваний для создания алгоритмов персонализированных подходов к их профилактике, диагностике и лечению

Помимо генетической предрасположенности, на развитие заболеваний оказывают влияние и эпигенетические механизмы [1]. Известно, что факторы окружающей среды и образа жизни способны модифицировать функционирование генома посредством эпигенетических механизмов, таких как метилирование ДНК, модификация гистонов, изменение экспрессии микроРНК [2]. В настоящее время описаны различные эпигенетические изменения, сопровождающие развитие широко распространенных заболеваний: артериальной гипертензии [2], атеросклероза [3, 4], фибрилляции предсердий [5], легочной гипертензии [6], СД 2, НАЖБП и ожирения [7, 8], заболеваний почек [9] и другие. Результаты эпигенетических воздействий способны передаваться потомству и оказывать влияние на развитие заболеваний [10]. Изучение эпигенетической регуляции способствует лучшему пониманию патогенеза заболеваний, а следовательно, выявлению новых маркеров заболеваний и терапевтических мишеней. Онкология является на настоящее время областью медицины, в которой терапевтическая модуляция эпигенетической регуляции является используемым в клинической практике лечебным подходом [11]. Так, в настоящее время FDA одобрено восемь препаратов с эпигенетическим механизмом: шесть для лечения гематологических заболеваний и два для солидных опухолей [9]. Но также ведется разработка препаратов, имеющих в качестве мишени эпигенетические факторы, и в других областях медицины, например, ингибирование метилирование ДНК для предупреждения развития гипертрофии и фиброза миокарда [12, 13]. Многообещающим примером разработки не онкологических лекарств является apabetalone (RVX-208) [11], увеличивающий транскрипцию гена ApoA-I и синтез белка в гепатоцитах. RVX-208 приводил к увеличению уровня ApoA-I, холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов c ишемической болезнью сердца в рамках двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 2b фазы SUSTAIN (NCT01423188) и ASSURE (NCT01067820). Более того, получены данные о снижении риска крупных сердечно-сосудистых событий. Еще одним направлением трансляции эпигенетических исследований является оценка эффективности лечения, что является по сути персонализацией лечения. Например, было показан, что степень метилирования ДНК определенных генов ассоциирована с эффективностью неоадъювантной химиотерапии [14], а также иммунодепрессантной терапией при ревматоидном артрите [15]. Основной проблемой для внедрения препаратов с эпигенетическим механизмом воздействия является токсичность, обусловленная низкой специфичностью. Большая успешность онкологических препаратов может быть связана с большей чувствительностью гемопоэтических клеток к эпигенетическим модуляторам, позволяющей использовать более низкие дозы/ меньшее терапевтическое окно [16]. Таким образом, дальнейший вектор исследований связан с увеличением специфичности эпигенетических воздействий, как на клеточном, так и молекулярном уровне, что позволит транслировать исследований в этой области в клиническую практику.

В развитии целого ряда заболеваний, в том числе метаболических, существенную роль играет кишечная микробиота. Применение различных эпигенетически активных нутриентов, продемонстрировала защитную роль против развития заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и онкологии [17]. Учитывая распространенность ожирения и прочих метаболических заболеваний, для которых ожирение является известным фактором риска, разработка новых профилактических и лечебных подходов является актуальным для клинической медицины. Так, есть данные о том, что применение эпигаллокатехина галлата предотвращало отрицательное воздействие питания с избыточным содержание жиров на нарушение кишечной микробиоты посредством влияния на эпигенетические механизмы [18].

Хотя на сегодняшний день использование препаратов с эпигенетическим механизмом действия ограничено, в нашем арсенале есть многогранные профилактические подходы, способные с высоким уровнем доказательности предотвращать развитие заболеваний. Применение их не только на популяционном, но и индивидуальном уровне, открывает возможности для эффективного предотвращать развитие ряда ХНИЗ.

Список литературы

  1. Kim K.-N., Hong Y.-C. The exposome and the future of epidemiology: a vision and prospect. Environ. Health Toxicol. 2017. Т. 32. С. e2017009.
  2. Arif M. и др. Epigenetic modification: a regulatory mechanism in essential hypertension. Hypertens. Res. 2019. Т. 42. № 8. С. 1099–1113.
  3. Tang H. и др. Epigenetic Regulation in Pathology of Atherosclerosis: A Novel Perspective. Front. Genet. 2021. 12.
  4. Xu S., Pelisek J., Jin Z.G. Atherosclerosis Is an Epigenetic Disease. Trends Endocrinol. Metab. 2018. Т. 29. № 11. С. 739–742.
  5. Lozano-Velasco E. и др. Genetics and Epigenetics of Atrial Fibrillation. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(16):1-30.
  6. Hsu J.Y. и др. Beyond the genome: challenges and potential for epigenetics-driven therapeutic approaches in pulmonary arterial hypertension. Biochem. Cell Biol. 2020. Т. 98. № 6. С. 631–646.
  7. Li D. и др. Diet-gut microbiota-epigenetics in metabolic diseases: From mechanisms to therapeutics. Biomed. Pharmacother. 2022. Т. 153. С. 113290.
  8. Ling C., Rönn T. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2019;29(5): 1028-1044.
  9. Ding H. и др. Epigenetics in kidney diseases. Adv. Clin. Chem. 2021. Т. 104. С. 233–297.
  10. Siddeek B. и др. Long-term impact of maternal high-fat diet on offspring cardiac health: role of micro-RNA biogenesis. Cell death Discov. 2019. Т. 5. № 1.
  11. Agrawal K. и др. Nucleosidic DNA demethylating epigenetic drugs – A comprehensive review from discovery to clinic. Pharmacol. Ther. 2018. Т. 188. С. 45–79.
  12. Stenzig J. и др. Pharmacological inhibition of DNA methylation attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy in rats. J. Mol. Cell. Cardiol. 2018. Т. 120. С. 53–63.
  13. Watson C. и др. Epigenetic Therapy for the Treatment of Hypertension-Induced Cardiac Hypertrophy and Fibrosis. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2016. Т. 21. № 1. С. 127–137.
  14. Sigin V.O. и др. DNA methylation markers panel can improve prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in luminal B breast cancer. Sci. Rep. 2020. Т. 10. № 1.
  15. Plant D. и др. Differential Methylation as a Biomarker of Response to Etanercept in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016. Т. 68. № 6. С. 1353–1360.
  16. Feehley T, et al. Drugging the epigenome in the age of precision medicine. Clin. Epigenetics. 2023. Т. 15. № 1.
  17. Ahmad I., Nasiruddin M., Khan M. A. Nutraceuticals as Chemopreventive and Therapeutic agents in Gut Associated Pathogenesis. Biochem. Anal. Biochem. 2016. Т. 05. № 04.
  18. Remely M. и др. EGCG Prevents High Fat Diet-Induced Changes in Gut Microbiota, Decreases of DNA Strand Breaks, and Changes in Expression and DNA Methylation of Dnmt1 and MLH1 in C57BL/ 6J Male Mice. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. Т. 2017.