5.1.7. Развитие генной терапии для лечения различных генетических заболеваний
Генная терапия (генотерапия) — это новый подход к лечению и предотвращению болезней путем изменения экспрессии генов человека [1]. Согласно Федеральному закону от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», генотерапевтические лекарственные препараты – это «лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности» [2].
В зависимости от типа клеток, подлежащих модификации, генную терапию можно разделить на две категории: соматическую и зародышевую генную терапию [3]. Соматическая генная терапия нацелена на соматические клетки организма, например, такие как костный мозг или клетки крови. Этот тип генной терапии не может передаваться потомкам. При генной терапии зародышевой линии целью терапии являются яйцеклетки и сперматозоиды (зародышевые клетки), а встроенный ген передается будущим поколениям. Идея генной терапии зародышевой линии является спорной из-за этических соображений, и она не разрешена во многих странах. В 2018 г. появилась информация о рождении в Китае трех детей, чьи геномы были отредактированы [4].
Редактирование генома — это процесс, в котором используются естественные клеточные пути восстановления разрывов ДНК. Разрывы ДНК могут быть точечно введены в геном с помощью различных нуклеазных платформ. Ключевой методологией во многих исследовательских лабораториях по всему миру, благодаря простоте использования, стала платформа редактирования генов Cas9-sgRNA, полученная из бактериальной адаптивной иммунной системы CRISPR [5]. В 2017 г. в среднем каждые 4 часа выходила публикация, посвященная использованию данной технологии [6].
Для восстановления или модификации функции клетки-мишени развились две фундаментальные стратегии: доставка генов ex vivo и in vivo [7]. При терапии ex vivo выделяют клетки пациента или донора, переносят в них терапевтический ген, а затем модифицированные клетки вводят пациенту. Генная терапия in vivo заключается в функциональной модификации мишеней путем прямой инъекции трансгена пациенту.
Наиболее часто лекарственный препарат для генной терапии состоит из вектора или системы доставки, содержащей генетическую конструкцию, предназначенную для экспрессии определенного трансгена («терапевтическая последовательность») для регуляции, восстановления, замены, добавления или удаления генетической последовательности [8]. На сегодняшний день наиболее распространенными векторными системами, используемыми для генной терапии, являются вирусные векторы и векторы плазмидной ДНК. Генная терапия работает путем восстановления, деактивации или замены дисфункциональных генов, вызывающих заболевание с целью восстановления нормальной функции [1].
Клинические испытания препаратов генной терапии начались еще в конце 80-х гг. XX века, однако всего их было проведено около 686, прежде чем первый генотерапевтический препарат для лечения злокачественных новообразований головы и шеи – Гендицин – был одобрен к применению в 2003 г. в Китае [9]; Европейское агентство по лекарственным средствам впервые одобрило генотерапевтический препарат для лечения дефицита липопротеинлипазы (Глибера) в 2012 г. [10].
Лекарственные препараты для генной терапии являются одними из наиболее многообещающих биофармацевтических препаратов, которые начинают показывать обнадеживающие результаты. В настоящее время генная терапия применяется для лечения небольшого числа заболеваний. В частности, для клинического использования были одобрены препараты для лечения дефицита липопротеинлипазы, семейной гиперхиломикронемии, спинальной мышечной атрофии, врожденного амавроза Лебера, дефицита аденозиндезаминазы, амилоидоза, ряда онкологических заболеваний (меланома, В-крупноклеточная лимфома, саркома мягких тканей, остеосарокома и так далее) и других [11].
Тем не менее, клинические испытания в большом количестве проводятся в самых разных областях. Больше всего исследований посвящено терапии онкологических заболеваний, особенно это касается онкогематологии (что отчасти связано с развитием CAR-T-терапии) [12]. На втором месте по количеству проводимых клинических испытаний находятся генетически обусловленные заболевания – впервые идея о создании генной терапии появилась именно в контексте лечения таких патологий [11]. Наибольшее число исследований в данной области посвящено терапии спинальной мышечной атрофии, миодистрофии Дюшенна, гемофилии B, тяжелого комбинированного иммунодефицита в результате дефицита аденозиндеаминазы и бета-талассемии. Немало публикаций отражают изучение генной терапии инфекционных заболеваний, хотя они и составляют лишь небольшую долю от общего числа. Среди инфекционных заболеваний, больше всего исследований по применению генной терапии проводится в рамках лечения СПИДа, COVID-19, малярии, лихорадки Эбола, гепатита С, вируса папилломы человека и гепатита В. Кроме того, применение генной терапии также исследуется для заболеваний периферических сосудов, остеоартрита, диабетической ретинопатии, макулодистрофии, ишемической болезни сердца (в том числе инфарктов миокарда), диабетической нейропатии, аллергического ринита, сердечной недостаточности и так далее [9]
Прошло лишь несколько десятилетий с того момента, как генная терапия была предложена в качестве метода лечения заболеваний, считавшихся ранее неизлечимыми или трудноизлечимыми. Оглядываясь на тенденцию развития данного направления медицины, наука и клиника, вероятно, вступилив новую эру, что подтверждается все возрастающим количеством одобренных к применению генотерапевтических препаратов.