V. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.2.2. Мультимаркерные биомаркеры неинвазивной диагностики хронических неинфекционных заболеваний

Наблюдаемое на современном этапе развитие биотехнологий с использованием автоматизированных аналитических методов, сопряженное с улучшением их чувствительности и производительности, позволило существенно продвинуться в области поиска и изучения биомаркеров ХНИЗ [1-3].

В реальной клинической практике терапия атерогенных нарушений остается субоптимальной. Проблема улучшения стратификации сердечно-сосудистого риска с последующей разработкой профилактических мер может быть решена путем поиска новых маркеров, в том числе, их различных сочетаний, и формирования комплексных диагностических панелей [4-6].

Сочетание ряда комплементарных подходов, включая транскриптомный, протеомный, метаболомный и липидомный анализ, позволяет из множества метаболических путей выделять ключевые процессы, нарушение которых детерминирует развитие заболевания [1, 7]. Итогом можно считать концептуальный сдвиг от изучения индивидуальных маркеров к разработке мультимаркерных панелей оценки риска развития ХНИЗ и их осложнений [7-9].

Перспективным направлением может стать комплексный анализ протеомного профиля и ключевых метаболических показателей в сыворотке крови, а также их различных комбинаций в качестве мультимаркерных индикаторов, характеризующих различные стадии развития патологического процесса, то есть разработка вариантов мультиплексного определения различных белков и метаболитов в одном биологическом образце [10, 11].

Одним из актуальных путей поиска биомаркеров представляется анализ комплексов или комбинаций показателей, сочетающих клинико-инструментальные (визуальные) характеристики, социально-демографические показатели, генетические вариации, то есть формирование так называемых интегрированных биомаркеров [5, 9].

Стоит отметить, что поскольку интегрированный биомаркер рассчитывается на основании определения вполне доступных для применения в практическом здравоохранении показателей, его использование позволяет стратифицировать пациентов, например, в зависимости от наличия и степени атеросклеротического поражения коронарных артерий, дифференцируя пациентов на группы низкого (отсутствие клинических проявлений), умеренного (субклинический атеросклероз) и высокого (выраженный атеросклероз) риска развития заболеваний и их осложнений [5, 9].

Таким образом, изучение различных комбинаций клинико-демографических, клинико-инструментальных (визуальных) и биохимических/метаболических показателей, доступных практическому здравоохранению, в сочетании с одновременно проведенным генетическим/транскриптомным анализом [7] позволит создать мультимаркерные диагностические панели для неинвазивной (малоинвазивной) персонализированной детекции ХНИЗ, в частности, коронарного атеросклероза и его тяжести [10]. Исследования в рамках развития указанного стратегического направления могут послужить основой для разработки диагностических, прогностических, терапевтических и профилактических медицинских приложений.

Список литературы

1. Marcovina S.M., Crea F., Davignon J., et al. Biochemical and bioimaging markers for risk assessment and diagnosis in major cardiovascular diseases: a road to integration of complementary diagnostic tools. J Intern Med. 2007;261:214-34. doi:10.1111/j.1365-2796.2006.01734.x.
2. Hoefer I.E., Steffens S., Ala-Korpela M.; ESC Working Group Atherosclerosis and Vascular Biology. Novel methodologies for biomarker discovery in atherosclerosis. Eur Heart J. 2015;36(39):2635-doi: 10.1093/eurheartj/ehv236.
3. Tibaut M., Caprnda M., Kubatka P., et al. Markers of Atherosclerosis: Part 1 - Serological Markers. Heart Lung Circ. 2019; 28(5):667-77. doi: 10.1016/j.hlc.2018.06.1057.
4. Koenig W. Integrating biomarkers: the new frontier? Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2010;242: 117-23. doi:10.3109/00365513.2010.493427.
5. Метельская В.А., Гаврилова Н.Е., Яровая Е.А., Бойцов С.А. Интегрировнный биомаркер: возможности неинвазивной диагностики коронарного атеросклероза. РКЖ. 2017;22(6):132-8. doi:10.15829/1560-4071-2017-6-132-138.
6. Гуманова Н.Г., Климушина М.В., Гаврилова Н.Е., Метельская В.А. Комбинированные маркеры начальной стадии атеросклероза коронарных артерий. Биомед. химия. 2017;63(3):272-7. doi:10.18097.
7. Hasin Y., Seldin M., Lusis A. Multi-omics approaches to disease. Genome Biol. 2017;18:83-97. doi: 10.1186/s13059-017-1215-1.
8. Метельская В.А. Атеросклероз: мультимаркерные диагностические панели. РКЖ. 2018; 23(8):65-72. doi: 10.15829/1560-4071-2018-8-65-72.
9. Metelskaya V.A., Gavrilova N.E., Zhatkina M.V., et al. A Novel Integrated Biomarker for Evaluation of Risk and Severity of Coronary Atherosclerosis, and Its Validation. J Pers Med. 2022; 12(2): 206. doi: 10.3390/jpm12020206.
10. Master S.R., Bierl C., Kricka L.J. Diagnostic challenges for multiplexed protein microarrays. Drug Discov Today. 2006;11(21-22):1007-11. doi: 10.1016/j.drudis.2006.09.010.
11. Wang T.J. Assessing the role of circulating, genetic, and imaging biomarkers in cardiovascular risk prediction. Circulation. 2011;123:551-65. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.912568.

5.2.3. Неинвазивные лабораторные биохимические маркеры в диагностике, мониторинге и прогнозе ожирения, а также ассоциированных с ним кардиометаболических заболеваний

С биологической точки зрения, для ожирения характерно нарушение энергетического гомеостаза, а динамическая эндокринная и паракринная активность жировой ткани приводит к воспалительным реакциям, гормональным дисфункциям и развитию ряда других осложнений[1-3]. Несмотря на линейную связь количества жировой ткани с развитием ассоциированных заболеваний, существуют варианты «метаболически здорового» и «нездорового ожирения», а также возможность перехода пациентов из состояния метаболически-здорового ожирения в метаболически-нездоровый статус с повышением риска кардиометаболических осложнений [4, 5]. В этом аспекте прогнозирование перехода пациента с ожирением в тот или иной метаболический тип и развитие кардиометаболических осложнений является актуальной задачей клинической медицины, решение которой может достигаться как с помощью клинических методов, методов функциональной диагностики, так и за счет методов неинвазивной лабораторной диагностики. С биохимической и эндокринной точки зрения жировая ткань является крайне активной, секретируя широкий спектр белковых соединений, оказывающих влияние на ключевые процессы в человеческом организме [6]. Одним из косвенных методов оценки происходящий в жировой ткани изменений является измерение концентраций циркулирующих соединений, включая цитокины, факторы роста, а также класс специфических соединений – адипокинов, специфичных для жировой ткани, исследование которых позволит проследить их связь с риском осложнений, метаболическим вариантом ожирения и другими клиническими и функциональными особенностями [7, 8].

В процесс работы по данной теме нами планируется использование стандартизованных количественных иммуноферментных методов, при этом для каждого показателя будет подбираться наиболее оптимальная тест-система и вид биологического материала. Для исследования планируется использовать биоматериал пациентов собранный и обработанный с соблюдением всех необходимых преаналитических требований, а значительное количество аликвот позволит исследовать параллельно широкий спектр показателей. Анализ клинических данных будет носить характер как проспективного, так и ретроспективного исследования, что позволит проанализировать связь биохимических изменений с дальнейшим развитием осложнений и отдаленной выживаемостью. К наиболее перспективным направлениям в поиске и валидации биомаркеров ожирения можно отнести следующие: иммуноферментный анализ биомаркеров воспаления, анализ адипокинов (лептин, адипонектин, апелин, резистин, оментин, висфатин, хемерин, липокалин и другие), иммуноферментный анализ показателей системы инсулиноподобных факторов роста, анализ белков теплового шока [9-12]. Исследования планируется проводить в сыворотке или плазме крови пациентов с различными формами ожирения и сопутствующими кардиометаболическими осложнениями или без них, а также у практически здоровых людей группы контроля.

Данная тема в перспективе позволит подойти к решению задачи по индивидуальной диагностике ожирения у конкретного пациента, когда по анализу крови возможно будет оценивать наличие, а также риск развития тех или иных осложнений, включая хроническую сердечную недостаточность.

Список литературы

1. Schulze M.B. Metabolic health in normal-weight and obese individuals. Diabetologia. 2019;62(4):558-66. doi:10.1007/s00125-018-4787-8.
2. Olzmann J.A., Carvalho P. Dynamics and functions of lipid droplets. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20:137-55. doi:10.1038/s41580-018-0085-z.
3. Lustig R.H., Collier D., Kassotis C., et al. Obesity I: Overview and molecular and biochemical mechanisms. Biochem Pharmacol. 2022;199:115012. doi: 10.1016/j.bcp.2022.115012.
4. Brandao I., Martins M.J., Monteiro R. Metabolically Healthy Obesity-Heterogeneity in Definitions and Unconventional Factors. Metabolites. 2020;10(2):48. doi: 10.3390/metabo10020048.
5. Kouvari M., Panagiotakos D.B., Yannakoulia M., et al.; ATTICA Study Investigators. Transition from metabolically benign to metabolically unhealthy obesity and 10-year cardiovascular disease incidence: The ATTICA cohort study. Metabolism. 2019;93:18-24. doi:10.1016/j.metabol.2019.01.003.
6. Scheja L., Heeren J. The endocrine function of adipose tissues in health and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2019;15:507-24. doi:10.1038/s41574-019-0230-6.
7. Zwick R.K., Guerrero-Juarez C.F., Horsley V., Plikus M.V. Anatomical, Physiological, and Functional Diversity of Adipose Tissue. Cell Metab. 2018;27(1):68-83. doi:10.1016/j.cmet.2017.12.002.
8. Paillaud E., Poisson J., Granier C et al. Serum Leptin Levels, Nutritional Status, and the Risk of Healthcare-Associated Infections in Hospitalized Older Adults. Nutrients. 2022 Jan 5;14(1):226. doi:10.3390/nu14010226.
9. Ren Y., Zhao H., Yin C., et al. Adipokines, Hepatokines and Myokines: Focus on Their Role and Molecular Mechanisms in Adipose Tissue Inflammation. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:873699. doi: 10.3389/fendo.2022.873699.
10. Marques V., Afonso M.B., Bierig N., et al. Adiponectin, Leptin, and IGF-1 Are Useful Diagnostic and Stratification Biomarkers of NAFLD. Front Med (Lausanne). 2021 Jun 23;8:683250. doi: 10.3389/ fmed.2021.683250.
11. Abbasi M., Noori-Zadeh A., Seidkhani-Nahal et al. Leptin, adiponectin, and resistin blood adipokine levels in migraineurs: Systematic reviews and meta-analyses. Cephalalgia. 2019;39(8):1010-1021. doi: 10.1177/0333102418807182.
12. Landecho M.F., Tuero C., Valentí V., et al. Relevance of Leptin and Other Adipokines in Obesity-Associated Cardiovascular Risk. Nutrients. 2019 Nov 5;11(11):2664. doi: 10.3390/nu11112664.