V. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1.2. Изучение и анализ вариабельности фенотипов среди лиц с моногенными аутосомно-доминантными заболеваниями

ССЗ остаются ведущей причиной заболеваемости и смертности среди взрослого населения Российской Федерации [1]. Среди всех ССЗ можно выделить отдельную группу заболеваний с высоким процентом инвалидизации и ранней смерти – это наследственные моногенные заболевания с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы. К данной группе относятся наследственные дислипидемии, наследственные кардиомиопатии, наследственные каналопатии, семейные синдромные аневризмы и расслоения аорты, первичная легочная гипертензия и другие [2]. Распространенность каждого моногенного заболевания из приведенных ранее варьируется от 1 на 5 000 до 1 на 200 человек в открытых популяциях, но в сумме данная группа заболеваний может занимать до 5 % всех ССЗ, особенно среди молодых пациентов. Эффективность профилактики и лечения пациентов с наследственными заболеваниями во многом зависит от ранней диагностики, которая в большинстве случаев включает и молекулярно-генетический анализ [2].

В то же время широкое внедрение генетической диагностики при проведении каскадного семейного скрининга и обследование крупных популяционных когорт выявило проблему снижения прогностической ценности генетического тестирования из-за неполной пенетрантности и высокой вариабельности начала, прогрессирования и тяжести заболевания. Неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность могут быть связаны с полом, возрастом, средовыми и генетическими факторами [3]. Генетические факторы в свою очередь можно условно поделить на несколько категорий: факторы связанные с причинным вариантом (расположение варианта и его функциональная значимость), с экспрессией гена (экспрессия альтернативной аллели, экспрессия альтернативных транскриптов, цисили трансположения модификаторов и эпигенетические механизмы), с модификацией на уровне всего генома («пороговая модель» развития моногенного заболевания, влияние полигенного риска, генетическая компенсация, нонсенс-опосредованный распад мРНК) [3]. Внутригенная компенсация представляет собой частный случай положительного эпистаза, при котором нейтральная несинонимичная замена компенсирует действие вредной замены в том же белке. Разрешающие (permissive) компенсаторные мутации облегчают эволюцию белков, так как без них все последовательности были бы чрезвычайно консервативны. В генетике человека внутригенные компенсаторные взаимодействия важны, поскольку они могут приводить к вариабельной пенетрантности болезнетворных вариантов или к фиксации болезнетворных аллелей человека в ортологичных белках родственных видов, что усложняет вычислительный и клинический анализ болезнетворности аллеля [4].

Изучение факторов и механизмов, влияющих на пенетрантность и экспрессивность, а также создание моделей предсказания пенетрантности и экспрессивности поможет улучшить диагностические и прогностические возможности генетической диагностики у пациентов с наследственными моногенными заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также улучшит наше понимание патогенеза этих заболеваний и может способствовать развитию новых терапевтических вмешательств.

Список литературы

1. Самородская И.В. Динамика региональных показателей смертности в России в 2016-2019 гг. по сравнению с таковой в 2020 г.: «вклад» COVID-19. Врач. 2022;33(3):5-11. doi:10.29296/25877305-2022-03-01.
2. Wilde A.A.M, Semsarian C., Márquez M.F., et al. Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022 Sep 1;24(8): 1307-1367. doi:10.1093/europace/euac030.
3. Gregg A. R. et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) //Genetics in Medicine. – 2021. – Т. 23. – №. 10. – С. 1793-1806. doi:10.1038/s41436-021-01203-z.
4. Kingdom R., Wright C.F. Incomplete Penetrance and Variable Expressivity: From Clinical Studies to Population Cohorts. Front Genet. 2022 Jul 25;13:920390. doi:10.3389/fgene.2022.920390.
5. Azbukina N. Intragenic compensation through the lens of deep mutational scanning / N. Azbukina, A. Zharikova, V. Ramensky // . – 2022. – Vol. 14, No. 5. – P. 1161-1182. doi:10.1007/s12551-022-01005-w.

5.1.3. Разработка алгоритмов диагностики моногенных аутосомно-доминантных заболеваний и стратификации риска на основе генетических данных

Развитие генетических технологий и накопление данных о многогранности клинических проявлений наследственных заболеваний привело к пересмотру классификаций ряда заболеваний. Определяя течение заболевания, генетические данные становятся основой в выборе тактики профилактики и лечения больного [1].

Так, изучение клинических случаев с патогенными вариантами DSP позволило распознать левожелудочковый фенотип аритмогенной кардиомиопатии и указать на то, что диагностические критерии аритмогенной дисплазии правого желудочка, разработанные в 2010 г. [2], утратили свою актуальность [3], и на сегодняшний день рассматриваются три фенотипа аритмогенной кардиомиопатии: с преимущественным поражением правого желудочка, с преимущественным поражением левого желудочка и с поражением обоих желудочков. Аритмогенная кардиомиопатия характеризуется вариабельностью клинического течения, а влияние факторов окружающей среды, вероятно, является более определяющим, чем при других кардиомиопатиях [4]. При этом идентификация каузального гена в ряде случаев может стать определяющей для принятия клинического решения. Так, патогенные и вероятно патогенные варианты нуклеотидной последовательности (ВНП) генов FLNC, DSP, LMNA, DES и PLN, приводящие к укорочению белков, у пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка указывают на необходимость превентивной имплантации кардиовертера-дефибриллятора. У пациентов с патогенными вариантами гена кадгерина-2 (CDH2) чаще возникают желудочковые аритмии, при этом развитие сердечной недостаточности наблюдается редко [5]. При аритмогенной кардиомиопатии могут развиваться тяжелые желудочковые аритмии еще до появления структурных нарушений сердца, поэтому выявление патогенных и вероятно патогенных ВНП у пробанда может позволить рано и своевременно выявлять носителей мутаций и проводить стратификацию риска развития жизнеугрожающих аритмий посредством семейного каскадного скрининга. Для LMNA, PLN и PKP2 разработаны специальные калькуляторы по оценке риска развития жизнеугрожающих аритмий [6, 7].

Еще одним примером заболевания, для которого разработана стратификация риска в зависимости от гена, ВНП которой выявлен у пациента, является синдром удлиненного QT (LQT) – наследственное заболевание, характеризующееся патологическим удлинением интервала QT на ЭКГ покоя, синкопальными состояниями и высоким риском внезапной сердечной смерти вследствие развития полиморфной желудочковой тахикардии типа пируэт (torsades de pointes) [8]. Пациенты с патогенным ВНП в гене KCNQ1 (LQT1) подвергаются более высокому риску во время симпатической активации (например, во время физических упражнений, плавания и эмоционального стресса), для них особенно эффективны антиадренергические вмешательства, такие как бета-блокаторы. У пациентов с патогенным ВНП в гене KCNH2 (LQT2) важно поддерживать адекватный уровень калия. Кроме того, эти пациенты подвергаются более высокому риску, когда их пробуждают от сна или отдыха внезапным шумом, а также в послеродовой период [1]. Бессимптомным носителям патогенных мутаций, ассоциированных с синдромом удлиненного QT, следует рекомендовать профилактический прием β-адреноблокаторов. Имплантация кардиовертера-дефибриллятора может быть рассмотрена у бессимптомных пациентов с синдромом удлиненного QT с высоким риском жизнеугрожающих аритмий [8].

Накопление данных о соответствии генотипов и фенотипов требует переосмысление алгоритмов диагностики и стратификации риска, что ложится в основу разработки подходов профилактики развития осложнений ряда моногенных аутосомно-доминантных заболеваний.

Список литературы

1. Wilde A.A.M., Semsarian C., Márquez M.F., et al.; Developed in partnership with and endorsed by the European Heart Rhythm Association (EHRA), a branch of the European Society of Cardiology (ESC), the Heart Rhythm Society (HRS), the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and the Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS). European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases. Europace. 2022 Sep 1;24(8):1307-1367. doi:10.1093/europace/euac030.
2. Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D., et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: proposed modifcation of the Task Force Criteria. Eur Heart J. 2010;31:806-14.
3. Smith E.D., Lakdawala N.K., Papoutsidakis N., et al. Desmoplakin cardiomyopathy, a fbrotic and infammatory form of cardiomyopathy distinct from typical dilated or arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circulation. 2020;141:1872-84.
4. James C.A., Syrris P., van Tintelen J.P., Calkins H. The role of genetics in cardiovascular disease: arrhythmogenic cardiomyopathy. Eur Heart J 2020;41: 1393-400.
5. Ghidoni A., Elliott P.M., Syrris P., Calkins H., James C.A., Judge D.P. et al. Cadherin 2-related arrhythmogenic cardiomyopathy: prevalence and clinical features. Circ Genom Precis Med 2021;14:e003097.
6. Verstraelen T.E., van Lint F.H.M., Bosman L.P., de Brouwer R., Proost V.M., Abeln B.G.S., Taha K., Zwinderman A.H., Dickhoff C., Oomen T., Schoonderwoerd B.A., Kimman G.P., Houweling A.C., Gimeno-Blanes J.R., Asselbergs F.W., van der Zwaag P.A., de Boer R.A., van den Berg M.P., van Tintelen J.P., Wilde A.A.M. Prediction of ventricular arrhythmia in phospholamban p.Arg14del mutation carriers-reaching the frontiers of individual risk prediction. Eur Heart J. 2021 Jul 31;42(29):2842-2850. doi: 10.1093/ eurheartj/ehab294.
7. Cadrin-Tourigny J., Bosman L.P., Wang W., Tadros R., Bhonsale A., Bourfiss M. et al. Sudden cardiac death prediction in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: a multinational collaboration. Circ Arrhythm Electrophysiol 2021;14: e008509
8. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., de Riva M., Winkel B.G., Behr E.R., Blom N.A., Charron P., Corrado D., Dagres N., de Chillou C., Eckardt L., Friede T., Haugaa K.H., Hocini M., Lambiase P.D., Marijon E., Merino J.L., Peichl P., Priori S.G., Reichlin T., Schulz-Menger J., Sticherling C., Tzeis S., Verstrael A., Volterrani M.; ESC Scientific Document Group. 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J. 2022 Oct 21;43(40):3997-4126. doi:10.1093/eurheartj/ehac262.