5.1.4. Разработка шкал полигенного риска развития хронических неинфекционных заболеваний с целью выявления лиц с высоким генетическим риском и реализации для них своевременных профилактических мероприятий
ХНИЗ относятся к мультифакторным заболеваниям, генетическая основа которых включает в себя множество полиморфных локусов [1, 2]. Оценка вероятностной предрасположенности человека к заболеванию – прогнозирование риска – играет центральную роль в принятии клинических решений, особенно в контексте раннего выявления распространенных заболеваний [3].
Во время реализации проекта «Геном человека» была высказана гипотеза, согласно которой значительный вклад в развитие распространенных комплексных заболеваний вносят частые генетические варианты [4]. Поиск таких вариантов было предложено осуществлять с помощью полногеномного поиска ассоциаций (genome-wide association study, GWAS) [5, 6]. За последние 20 лет GWAS становились все более успешными в раскрытии многих аспектов генетической архитектуры сложных признаков и заболеваний. На сегодняшний день с использованием GWAS выявлено множество ВНП, ассоциированных с развитием таких ХНИЗ, как артериальная гипертензия [7, 8], ожирение [9-11], СД 2 [12-14], остеопороз [15-18]. Основными преимуществами GWAS являются выявление новых ассоциаций «вариант-признак», получение представления об этнических вариациях сложных признаков, возможность изучения низкочастотных и редких вариантов, идентифицирование новых генов моногенных и олигогенных заболеваний. К недостаткам же относится то, что GWAS объясняют лишь небольшую часть потерянной наследуемости, не обязательно указывают на причинные варианты и гены, не позволяют идентифицировать все генетические детерминанты сложных признаков и имеют ограниченную клиническую прогностическую ценность [19].
Оценкагенетическогорискакомплексныхзаболеванийтребуетагрегирования информации о большом количестве ВНП, ассоциированных с признаком, для чего на их основе создаются шкалы генетического риска (ШГР) [5, 6]. Основные стратегии выбора ВПН при конструировании ШГР – включение вариантов нуклеотидов, значимых на геномном уровне; включение ВНП, не достигающих геномного уровня значимости; и отбор ВНП, относящихся к определенным метаболическим путям или процессам [20]. При этом может учитываться как величина эффекта каждого включенного в ШГР ВНП, так и только количество аллелей риска [20]. Практика включения сотен тысяч вариантов в ШГР, несмотря на их слабую ассоциацию с признаком, основана на том, что многие ассоциации возможно упускаются из-за недостаточной мощности оригинального GWAS [20].
В настоящее время исследования сосредоточены на использовании ШГР для выявления лиц с высоким генетическим риском развития заболевания для его стратификации. Эта информация может быть полезной при принятии решений об участии в скрининговых программах, изменении образа жизни или профилактическом лечении, когда это возможно и целесообразно [21]. Преимуществом ШГР является потенциальная возможность ее применения с рождения человека, что позволит среди молодых лиц выявлять тех, у кого повышен риск развития ХНИЗ. На сегодняшний день опубликовано уже несколько десятков ШГР ХНИЗ [2, 5, 6, 22].
Данные исследований относительно улучшения предсказательной способности ШГР ХНИЗ по сравнению с моделями, включающими только традиционные факторы риска ХНИЗ, различны. Так, например, в некоторых значимого улучшения не продемонстрировано [23-25], в других – при добавлении к моделям генетической информации точность предсказания артериальной гипертензии улучшалась [26, 27]. Для объяснения таких различий стоит учитывать, что разработка и применение ШГР имеет ряд сложностей.
Во-первых, их разработка требует генетических данных больших выборок. То есть отрицательные результаты ряда исследований могут быть связаны с недостаточным объемом выборки [28]. Во-вторых, при использовании тех подходов разработки ШГР, которые применяются в настоящее время, не учитываются те формы наследуемости, которые невозможно оценить с помощью GWAS: доминантность (при использовании аддитивной модели), эпистаз (генгенные взаимодействия), эффект редких вариантов и хромосомных перестроек, а также эпигенетические взаимодействия и взаимодействия генотипа с факторами окружающей среды [29]. В-третьих, в связи с полигенным характером ХНИЗ, предсказательная ценность ШГР зависит от количества ВНП, включенных в ШГР [23, 30]. В-четвертых, применение ШГР, разработанных для европейских популяций, для других этнических групп имеет ограничения [31-33]. Показано, что точность генетических предсказаний для разных популяций снижается практически линейно по мере увеличения различий между выборками [34]. Экстраполяция результатов GWAS, полученных на одной этнической группе, при разработке ШГР для других этнических групп может приводить к неверным оценкам [32]. Распространенность ВНП, ассоциированных с конкретным признаком, может существенно различаться между этническими группами или иметь противоположное направление ассоциации с признаком [36]. В-пятых, стоит отметить, что при разработке ШГР необходимо задавать ряд параметров, оптимальное значение которых не является априорным. Например, увеличение параметра r2 при алгоритме прунинга для неравновесного сцепления генов (LD pruning) увеличивает предсказательную мощность, но может приводить к переобучению [37]. Математические и технические особенности различных этапов разработки ШГР подробно рассмотрены в обзорах [38, 39]. Более того, развитие новых методов анализа, в том числе машинного обучения, может улучшить точность предсказания развития ХНИЗ при использовании генетической информации. Так, в проспективном китайском исследовании Niu M., et al. применили различные методы машинного обучения для предсказания развития артериальной гипертензии с использованием ШГР [26].
Учитывая тот факт, что генетический риск доступен для определения с самого рождения и не изменен во времени, его определение с молодого возраста представляется перспективным, поскольку может быть реализовано до того момента, как проявится эффект факторов внешней среды [40]. Представляется перспективным внедрение в клиническую практику использования ШГР для определения генетической предрасположенности к развитию ХНИЗ, так как сделает возможным выявление группы риска еще в раннем возрасте, что позволит определить необходимость вмешательства, скорректировать образ жизни, повысить приверженность к приему препаратов, и тем самым ослабить рост ХНИЗ и его негативных последствий с возрастом [2].