только для медицинских специалистов

Консультант врача

Электронная медицинская библиотека

Раздел 6 / 6
Страница 7 / 21

V. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Внимание! Часть функций, например, копирование текста к себе в конспект, озвучивание и т.д. могут быть доступны только в режиме постраничного просмотра.Режим постраничного просмотра
 
 
 
 
 

Список литературы

  1. Киселева А.В. и др. Вклад генетических маркеров и производственных факторов в развитие артериальной гипертонии у мужчин в организованной когорте работников машиностроительного завода. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):55-60. doi:10.15829/1560-4071-2017-10-55-60.
  2. Лимонова А.С. и др. Оценка полигенного риска артериальной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;21(12):3464. doi:10.15829/1728-8800-2022-3464. EDN PSSYNQ.
  3. Torkamani A., Wineinger N.E., Topol E.J. The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nature Reviews Genetics. 2018;19(9):581-590. doi:10.1038/s41576-018-0018-x.
  4. Lander E.S. The new genomics: global views of biology. Science. 1996;274(5287):536-539. doi:10.1126/science.274.5287.536.
  5. Сотникова Е.А. и др. Использование данных биобанков в изучении генетической архитектуры остеопороза и разработке шкал генетического риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022;20(8):3045. doi:10.15829/1728-8800-2021-3045.
  6. Киселева А.В. и др. Генетика ожирения: современное состояние проблемы. Профилактическая медицина. 2021. – Т. 24. – №. 12. – С. 89-96. doi:10.17116/profmed20212412189.
  7. Evangelou E. et al. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits. Nature genetics. 2018. – Т. 50. – №. 10. – С. 1412-1425. doi:10.1038/s41588-018-0205-x.
  8. Giri A. et al. Trans-ethnic association study of blood pressure determinants in over 750,000 individuals //Nature genetics. 2019. – Т. 51. – №. 1. – С. 51-62. doi:10.1038/s41588-018-0303-9.
  9. Pulit S.L. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for body fat distribution in 694 649 individuals of European ancestry. Human molecular genetics. 2019. – Т. 28. – №. 1. – С. 166-174. doi:10.1093/hmg/ddy327.
  10. Locke A.E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature. 2015. – Т. 518. – №. 7538. – С. 197-206. doi:10.1038/nature14177.
  11. Yengo L. et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for height and body mass index in 700000 individuals of European ancestry. Human molecular genetics. 2018. – Т. 27. – №. 20. – С. 3641-3649. doi:10.1093/hmg/ddy271.
  12. Ge T. et al. Phenome-wide heritability analysis of the UK Biobank. PLoS genetics. 2017. – Т. 13. – №. 4. – С. e1006711. doi:10.1371/journal.pgen.1006711.
  13. Xue A. et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nature communications. 2018. – Т. 9. – №. 1. – С. 2941. doi:10.1038/ s41467-018-04951-w.
  14. Vujkovic M. et al. Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis. Nature genetics. 2020. – Т. 52. – №. 7. – С. 680-691. doi:10.1038/s41588-020-0637-y.
  15. Morris J.A. et al. An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice. Nature genetics. – 2019. – Т. 51. – №. 2. – С. 258-266. doi:10.1038/s41588-018-0302-x.
  16. Kemp J.P. et al. Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis. Nature genetics. – 2017. – Т. 49. – №. 10. – С. 1468-1475. doi:10.1038/ng.3949.
  17. Kichaev G. et al. Leveraging polygenic functional enrichment to improve GWAS power. The American Journal of Human Genetics. – 2019. – Т. 104. – №. 1. – С. 65-75. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.008.
  18. Kim S.K. Identification of 613 new loci associated with heel bone mineral density and a polygenic risk score for bone mineral density, osteoporosis and fracture. PloS one. 2018. – Т. 13. – №. 7. – С. e0200785. doi:10.1371/journal.pone.0213962.
  19. Tam V. et al. Benefits and limitations of genome-wide association studies. Nature Reviews Genetics. 2019. – Т. 20. – №. 8. – С. 467-484. doi:10.1038/s41576-019-0127-1.
  20. Nguyen T.V., Eisman J. A. Post-GWAS Polygenic Risk Score: Utility and Challenges. JBMR plus. 2020. – Т. 4. – №. 11. – С. e10411. doi:10.1002/jbm4.10411.
  21. Lewis C.M., Vassos E. Polygenic risk scores: from research tools to clinical instruments. Genome medicine. – 2020. – Т. 12. – №. 1. – С. 1-11. doi:10.1186/s13073-020-00742-5.
  22. Курилова О.В. и др. Шкалы для оценки генетического риска развития сахарного диабета 2-го типа. Профилактическая медицина. 2021. – Т. 24. – №. 12. – С. 115-122. doi:10.17116/ profmed202124121115.
  23. Fava C. et al. Prediction of blood pressure changes over time and incidence of hypertension by a genetic risk score in Swedes. Hypertension. 2013. – Т. 61. – №. 2. – С. 319-326. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.112.202655.
  24. Lim N.K. et al. The role of genetic risk score in predicting the risk of hypertension in the Korean population: Korean Genome and Epidemiology Study. PLoS One. 2015. – Т. 10. – №. 6. – С. e0131603. doi:10.1371/journal.pone.0131603.
  25. Poveda A. et al. Association of Established Blood Pressure Loci With 10-Year Change in Blood Pressure and Their Ability to Predict Incident Hypertension. Journal of the American Heart Association. – 2020. – Т. 9. – №. 16. – С. e014513. doi:10.1161/JAHA.119.014513.
  26. Niu M. et al. Identifying the predictive effectiveness of a genetic risk score for incident hypertension using machine learning methods among populations in rural China. Hypertension Research. 2021. – Т. 44. – №. 11. – С. 1483-1491. doi:10.1038/s41440-021-00738-7.
  27. Vaura F. et al. Polygenic risk scores predict hypertension onset and cardiovascular risk. Hypertension. – 2021. – Т. 77. – №. 4. – С. 1119-1127. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16471.
  28. Dudbridge F. Power and predictive accuracy of polygenic risk scores. PLoS genetics. 2013. – Т. 9. – №. 3. – С. e1003348. doi:10.1371/journal.pgen.1003348.
  29. Manolio T. A. et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009. – Т. 461. – №. 7265. – С. 747-753. doi:10.1038/nature08494.
  30. Giontella A. etal. Clinicalevaluationofthepolygeneticbackgroundofbloodpressureinthepopulation-based setting. Hypertension. 2021;77(1):169-177. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15449.
  31. Bustamante C.D., De La Vega F.M., Burchard E.G. Genomics for the world. Nature. 2011. – Т. 475. – №. 7355. – С. 163-165. doi:10.1038/475163a.
  32. Martin A.R. et al. Human demographic history impacts genetic risk prediction across diverse populations. The American Journal of Human Genetics. 2017. – Т. 100. – №. 4. – С. 635-649. doi:10.1016/j. ajhg.2017.03.004.
  33. Martin A.R. et al. Current clinical use of polygenic scores will risk exacerbating health disparities. Nature genetics. 2019. – Т. 51. – №. 4. – С. 584. doi:10.1038/s41588-019-0379-x.
  34. Scutari M., Mackay I., Balding D. Using genetic distance to infer the accuracy of genomic prediction. PLoS genetics. 2016. – Т. 12. – №. 9. – С. e1006288. doi:10.1371/journal.pgen.1006288
  35. Acuña-Alonzo V. et al. A functional ABCA1 gene variant is associated with low HDL-cholesterol levels and shows evidence of positive selection in Native Americans. Human molecular genetics. 2010. – Т. 19. – №. 14. – С. 2877-2885. doi:10.1093/hmg/ddq173.
  36. Waters K.M. et al. Consistent association of type 2 diabetes risk variants found in europeans in diverse racial and ethnic groups. PLoS genetics. – 2010. – Т. 6. – №. 8. – С. e1001078. doi:10.1371/ journal.pgen.1001078.
  37. Goldstein B.A. et al. Contemporary considerations for constructing a genetic risk score: an empirical approach. Genetic epidemiology. 2015. – Т. 39. – №. 6. – С. 439-445. doi:10.1002/gepi.21912.
  38. Choi S.W., Mak T.S.H., O’Reilly P.F. Tutorial: a guide to performing polygenic risk score analyses. Nature protocols. – 2020. – Т. 15. – №. 9. – С. 2759-2772. doi:10.1038/s41596-020-0353-1.
  39. Igo Jr R.P., Kinzy T.G., Cooke Bailey J.N. Genetic risk scores. Current protocols in human genetics. 2019. – Т. 104. – №. 1. – С. e95. doi:10.1002/cphg.95.
  40. Wray N.R. et al. The genetic interpretation of area under the ROC curve in genomic profiling. PLoS genetics. 2010;6(2):e1000864. doi:10.1371/journal.pgen.1000864.

5.1.5. Изучение эпигенетических механизмов развития различных хронических неинфекционных заболеваний для создания алгоритмов персонализированных подходов к их профилактике, диагностике и лечению

Помимо генетической предрасположенности, на развитие заболеваний оказывают влияние и эпигенетические механизмы [1]. Известно, что факторы окружающей среды и образа жизни способны модифицировать функционирование генома посредством эпигенетических механизмов, таких как метилирование ДНК, модификация гистонов, изменение экспрессии микроРНК [2]. В настоящее время описаны различные эпигенетические изменения, сопровождающие развитие широко распространенных заболеваний: артериальной гипертензии [2], атеросклероза [3, 4], фибрилляции предсердий [5], легочной гипертензии [6], СД 2, НАЖБП и ожирения [7, 8], заболеваний почек [9] и другие. Результаты эпигенетических воздействий способны передаваться потомству и оказывать влияние на развитие заболеваний [10]. Изучение эпигенетической регуляции способствует лучшему пониманию патогенеза заболеваний, а следовательно, выявлению новых маркеров заболеваний и терапевтических мишеней. Онкология является на настоящее время областью медицины, в которой терапевтическая модуляция эпигенетической регуляции является используемым в клинической практике лечебным подходом [11]. Так, в настоящее время FDA одобрено восемь препаратов с эпигенетическим механизмом: шесть для лечения гематологических заболеваний и два для солидных опухолей [9]. Но также ведется разработка препаратов, имеющих в качестве мишени эпигенетические факторы, и в других областях медицины, например, ингибирование метилирование ДНК для предупреждения развития гипертрофии и фиброза миокарда [12, 13]. Многообещающим примером разработки не онкологических лекарств является apabetalone (RVX-208) [11], увеличивающий транскрипцию гена ApoA-I и синтез белка в гепатоцитах. RVX-208 приводил к увеличению уровня ApoA-I, холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов c ишемической болезнью сердца в рамках двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 2b фазы SUSTAIN (NCT01423188) и ASSURE (NCT01067820). Более того, получены данные о снижении риска крупных сердечно-сосудистых событий. Еще одним направлением трансляции эпигенетических исследований является оценка эффективности лечения, что является по сути персонализацией лечения. Например, было показан, что степень метилирования ДНК определенных генов ассоциирована с эффективностью неоадъювантной химиотерапии [14], а также иммунодепрессантной терапией при ревматоидном артрите [15]. Основной проблемой для внедрения препаратов с эпигенетическим механизмом воздействия является токсичность, обусловленная низкой специфичностью. Большая успешность онкологических препаратов может быть связана с большей чувствительностью гемопоэтических клеток к эпигенетическим модуляторам, позволяющей использовать более низкие дозы/ меньшее терапевтическое окно [16]. Таким образом, дальнейший вектор исследований связан с увеличением специфичности эпигенетических воздействий, как на клеточном, так и молекулярном уровне, что позволит транслировать исследований в этой области в клиническую практику.

В развитии целого ряда заболеваний, в том числе метаболических, существенную роль играет кишечная микробиота. Применение различных эпигенетически активных нутриентов, продемонстрировала защитную роль против развития заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и онкологии [17]. Учитывая распространенность ожирения и прочих метаболических заболеваний, для которых ожирение является известным фактором риска, разработка новых профилактических и лечебных подходов является актуальным для клинической медицины. Так, есть данные о том, что применение эпигаллокатехина галлата предотвращало отрицательное воздействие питания с избыточным содержание жиров на нарушение кишечной микробиоты посредством влияния на эпигенетические механизмы [18].

Хотя на сегодняшний день использование препаратов с эпигенетическим механизмом действия ограничено, в нашем арсенале есть многогранные профилактические подходы, способные с высоким уровнем доказательности предотвращать развитие заболеваний. Применение их не только на популяционном, но и индивидуальном уровне, открывает возможности для эффективного предотвращать развитие ряда ХНИЗ.

Список литературы

  1. Kim K.-N., Hong Y.-C. The exposome and the future of epidemiology: a vision and prospect. Environ. Health Toxicol. 2017. Т. 32. С. e2017009.
  2. Arif M. и др. Epigenetic modification: a regulatory mechanism in essential hypertension. Hypertens. Res. 2019. Т. 42. № 8. С. 1099–1113.
  3. Tang H. и др. Epigenetic Regulation in Pathology of Atherosclerosis: A Novel Perspective. Front. Genet. 2021. 12.
  4. Xu S., Pelisek J., Jin Z.G. Atherosclerosis Is an Epigenetic Disease. Trends Endocrinol. Metab. 2018. Т. 29. № 11. С. 739–742.
  5. Lozano-Velasco E. и др. Genetics and Epigenetics of Atrial Fibrillation. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(16):1-30.
  6. Hsu J.Y. и др. Beyond the genome: challenges and potential for epigenetics-driven therapeutic approaches in pulmonary arterial hypertension. Biochem. Cell Biol. 2020. Т. 98. № 6. С. 631–646.
  7. Li D. и др. Diet-gut microbiota-epigenetics in metabolic diseases: From mechanisms to therapeutics. Biomed. Pharmacother. 2022. Т. 153. С. 113290.
  8. Ling C., Rönn T. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2019;29(5): 1028-1044.
  9. Ding H. и др. Epigenetics in kidney diseases. Adv. Clin. Chem. 2021. Т. 104. С. 233–297.
  10. Siddeek B. и др. Long-term impact of maternal high-fat diet on offspring cardiac health: role of micro-RNA biogenesis. Cell death Discov. 2019. Т. 5. № 1.
  11. Agrawal K. и др. Nucleosidic DNA demethylating epigenetic drugs – A comprehensive review from discovery to clinic. Pharmacol. Ther. 2018. Т. 188. С. 45–79.
  12. Stenzig J. и др. Pharmacological inhibition of DNA methylation attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy in rats. J. Mol. Cell. Cardiol. 2018. Т. 120. С. 53–63.
  13. Watson C. и др. Epigenetic Therapy for the Treatment of Hypertension-Induced Cardiac Hypertrophy and Fibrosis. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2016. Т. 21. № 1. С. 127–137.
  14. Sigin V.O. и др. DNA methylation markers panel can improve prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in luminal B breast cancer. Sci. Rep. 2020. Т. 10. № 1.
  15. Plant D. и др. Differential Methylation as a Biomarker of Response to Etanercept in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016. Т. 68. № 6. С. 1353–1360.
  16. Feehley T, et al. Drugging the epigenome in the age of precision medicine. Clin. Epigenetics. 2023. Т. 15. № 1.
  17. Ahmad I., Nasiruddin M., Khan M. A. Nutraceuticals as Chemopreventive and Therapeutic agents in Gut Associated Pathogenesis. Biochem. Anal. Biochem. 2016. Т. 05. № 04.
  18. Remely M. и др. EGCG Prevents High Fat Diet-Induced Changes in Gut Microbiota, Decreases of DNA Strand Breaks, and Changes in Expression and DNA Methylation of Dnmt1 and MLH1 in C57BL/ 6J Male Mice. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. Т. 2017.