V. ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1.5. Изучение эпигенетических механизмов развития различных хронических неинфекционных заболеваний для создания алгоритмов персонализированных подходов к их профилактике, диагностике и лечению

Помимо генетической предрасположенности, на развитие заболеваний оказывают влияние и эпигенетические механизмы [1]. Известно, что факторы окружающей среды и образа жизни способны модифицировать функционирование генома посредством эпигенетических механизмов, таких как метилирование ДНК, модификация гистонов, изменение экспрессии микроРНК [2]. В настоящее время описаны различные эпигенетические изменения, сопровождающие развитие широко распространенных заболеваний: артериальной гипертензии [2], атеросклероза [3, 4], фибрилляции предсердий [5], легочной гипертензии [6], СД 2, НАЖБП и ожирения [7, 8], заболеваний почек [9] и другие. Результаты эпигенетических воздействий способны передаваться потомству и оказывать влияние на развитие заболеваний [10]. Изучение эпигенетической регуляции способствует лучшему пониманию патогенеза заболеваний, а следовательно, выявлению новых маркеров заболеваний и терапевтических мишеней. Онкология является на настоящее время областью медицины, в которой терапевтическая модуляция эпигенетической регуляции является используемым в клинической практике лечебным подходом [11]. Так, в настоящее время FDA одобрено восемь препаратов с эпигенетическим механизмом: шесть для лечения гематологических заболеваний и два для солидных опухолей [9]. Но также ведется разработка препаратов, имеющих в качестве мишени эпигенетические факторы, и в других областях медицины, например, ингибирование метилирование ДНК для предупреждения развития гипертрофии и фиброза миокарда [12, 13]. Многообещающим примером разработки не онкологических лекарств является apabetalone (RVX-208) [11], увеличивающий транскрипцию гена ApoA-I и синтез белка в гепатоцитах. RVX-208 приводил к увеличению уровня ApoA-I, холестерина липопротеидов высокой плотности у пациентов c ишемической болезнью сердца в рамках двух рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований 2b фазы SUSTAIN (NCT01423188) и ASSURE (NCT01067820). Более того, получены данные о снижении риска крупных сердечно-сосудистых событий. Еще одним направлением трансляции эпигенетических исследований является оценка эффективности лечения, что является по сути персонализацией лечения. Например, было показан, что степень метилирования ДНК определенных генов ассоциирована с эффективностью неоадъювантной химиотерапии [14], а также иммунодепрессантной терапией при ревматоидном артрите [15]. Основной проблемой для внедрения препаратов с эпигенетическим механизмом воздействия является токсичность, обусловленная низкой специфичностью. Большая успешность онкологических препаратов может быть связана с большей чувствительностью гемопоэтических клеток к эпигенетическим модуляторам, позволяющей использовать более низкие дозы/ меньшее терапевтическое окно [16]. Таким образом, дальнейший вектор исследований связан с увеличением специфичности эпигенетических воздействий, как на клеточном, так и молекулярном уровне, что позволит транслировать исследований в этой области в клиническую практику.

В развитии целого ряда заболеваний, в том числе метаболических, существенную роль играет кишечная микробиота. Применение различных эпигенетически активных нутриентов, продемонстрировала защитную роль против развития заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и онкологии [17]. Учитывая распространенность ожирения и прочих метаболических заболеваний, для которых ожирение является известным фактором риска, разработка новых профилактических и лечебных подходов является актуальным для клинической медицины. Так, есть данные о том, что применение эпигаллокатехина галлата предотвращало отрицательное воздействие питания с избыточным содержание жиров на нарушение кишечной микробиоты посредством влияния на эпигенетические механизмы [18].

Хотя на сегодняшний день использование препаратов с эпигенетическим механизмом действия ограничено, в нашем арсенале есть многогранные профилактические подходы, способные с высоким уровнем доказательности предотвращать развитие заболеваний. Применение их не только на популяционном, но и индивидуальном уровне, открывает возможности для эффективного предотвращать развитие ряда ХНИЗ.

Список литературы

1. Kim K.-N., Hong Y.-C. The exposome and the future of epidemiology: a vision and prospect. Environ. Health Toxicol. 2017. Т. 32. С. e2017009.
2. Arif M. и др. Epigenetic modification: a regulatory mechanism in essential hypertension. Hypertens. Res. 2019. Т. 42. № 8. С. 1099–1113.
3. Tang H. и др. Epigenetic Regulation in Pathology of Atherosclerosis: A Novel Perspective. Front. Genet. 2021. 12.
4. Xu S., Pelisek J., Jin Z.G. Atherosclerosis Is an Epigenetic Disease. Trends Endocrinol. Metab. 2018. Т. 29. № 11. С. 739–742.
5. Lozano-Velasco E. и др. Genetics and Epigenetics of Atrial Fibrillation. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(16):1-30.
6. Hsu J.Y. и др. Beyond the genome: challenges and potential for epigenetics-driven therapeutic approaches in pulmonary arterial hypertension. Biochem. Cell Biol. 2020. Т. 98. № 6. С. 631–646.
7. Li D. и др. Diet-gut microbiota-epigenetics in metabolic diseases: From mechanisms to therapeutics. Biomed. Pharmacother. 2022. Т. 153. С. 113290.
8. Ling C., Rönn T. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2019;29(5): 1028-1044.
9. Ding H. и др. Epigenetics in kidney diseases. Adv. Clin. Chem. 2021. Т. 104. С. 233–297.
10. Siddeek B. и др. Long-term impact of maternal high-fat diet on offspring cardiac health: role of micro-RNA biogenesis. Cell death Discov. 2019. Т. 5. № 1.
11. Agrawal K. и др. Nucleosidic DNA demethylating epigenetic drugs – A comprehensive review from discovery to clinic. Pharmacol. Ther. 2018. Т. 188. С. 45–79.
12. Stenzig J. и др. Pharmacological inhibition of DNA methylation attenuates pressure overload-induced cardiac hypertrophy in rats. J. Mol. Cell. Cardiol. 2018. Т. 120. С. 53–63.
13. Watson C. и др. Epigenetic Therapy for the Treatment of Hypertension-Induced Cardiac Hypertrophy and Fibrosis. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2016. Т. 21. № 1. С. 127–137.
14. Sigin V.O. и др. DNA methylation markers panel can improve prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in luminal B breast cancer. Sci. Rep. 2020. Т. 10. № 1.
15. Plant D. и др. Differential Methylation as a Biomarker of Response to Etanercept in Patients with Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016. Т. 68. № 6. С. 1353–1360.
16. Feehley T, et al. Drugging the epigenome in the age of precision medicine. Clin. Epigenetics. 2023. Т. 15. № 1.
17. Ahmad I., Nasiruddin M., Khan M. A. Nutraceuticals as Chemopreventive and Therapeutic agents in Gut Associated Pathogenesis. Biochem. Anal. Biochem. 2016. Т. 05. № 04.
18. Remely M. и др. EGCG Prevents High Fat Diet-Induced Changes in Gut Microbiota, Decreases of DNA Strand Breaks, and Changes in Expression and DNA Methylation of Dnmt1 and MLH1 in C57BL/ 6J Male Mice. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. Т. 2017.

5.1.6. Разработка алгоритмов генетического скрининга на носительство вариантов нуклеотидной последовательности, вызывающих развитие рецессивных заболеваний, с целью предоставления репродуктивного выбора и снижения распространенности таких заболеваний на популяционном уровне

Наследственные заболевания с рецессивным типом наследования являются значимой проблемой современного здравоохранения: известно 1 875 генов, ответственных за развитие моногенной рецессивной патологии [1]; пациенты с наследственными заболеваниями требуют бо́льших финансовых затрат на лечение, чем пациенты с ненаследственными патологиями; в семье в большинстве случаев отсутствуют родственники с рецессивными заболеваниями, что не способствует своевременному проведению профилактических и лечебных мероприятий [2].

Скрининг на носительство направлен на выявление лиц или пар, которые подвержены риску рождения ребенка с аутосомно-рецессивным или с Х-сцепленным наследственным заболеванием и не имеют априорного повышенного риска быть носителем на основании личной или семейной истории [3, 4]. Эти пары должны быть обеспечены информацией, которая может повлиять на их репродуктивное решение [3]. Показано, что внедрение скрининга на носительство может привести к снижению числа новых случаев заболевания до 97% [1].

Благодаря развитию используемых технологий, скрининг становится все более доступным и позволяет охватывать большее число заболеваний[5-7], а современные репродуктивные технологии расширяют репродуктивные возможности семей с высоким риском (25%) рождения больного ребенка [4], которые могут быть следующими: 1) экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с преимплантационной генетической диагностикой [8-11]; 2) пренатальная диагностика во время беременности [10, 11]; 3) решение о рождении ребенка без дополнительных исследований [10, 11]; 4) использование генетически проверенных донорских гамет; 5) усыновление ребенка; 6) отказ от деторождения [10, 11].

Массовое проведение генетического скрининга в сочетании с применением репродуктивных технологий обладает огромным преимуществом как для конкретной семьи, так и для всей популяции в целом, поскольку позволяет снизить бремя наследственной патологии [4]. Также важно понимать, что проведение генетического скрининга на носительство сопряжено с определенными трудностями, которые затрагивают практически все аспекты жизнедеятельности человека: психосоциальные, этические, правовые, экономические. Генетический скрининг на носительство поднимает новые вопросы конфиденциальности персональных данных. Кроме того, скрининг на носительство может быть источником ряда проблем, таких как изменение в восприятии своего здоровья при выявлении носительства, стигматизация, дискриминация и другого [8]. Эти и другие проблемы необходимо решать для успешного внедрения скрининга в систему здравоохранения[8, 13-15].

К числу вопросов, решения которых требует создание программы скрининга, относятся, в том числе, такие как: когда и для кого будет проводиться скрининг, на какие заболевания будет проводиться скрининг, какие технологии будут использоваться, о каких ВНП следует информировать.

Скрининг на носительство может проводиться на разных этапах жизни: до начала отношений, до беременности, пренатально. Также он может быть индивидуальный или для пар, в последнем случае он может проводиться одновременно или последовательно. Каждый из этих вариантов имеет свои особенности и преимущества [4].

В отсутствие единого мнения о классификации наследственных заболеваний по степени тяжести, рекомендации европейского общества генетики человека (ESHG) и Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG) ссылаются на алгоритм, разработанный Lazarin G. A., et al. [16].

Хотя ряд критериев, таких как тяжесть заболевания и доказательства связи между заболеванием и вариантами в гене, применяющихся при выборе генов для скрининга является общим для разных работ, полностью они не совпадают и списки удовлетворяющих им генов может существенно различаться. Так, в рекомендуемый ACMG список генов для скрининга на аутосомно-рецессивные заболевания вошли 97 генов и 16 генов X-сцепленных заболеваний, а в австралийскую программу скрининга «Mackenzie’s Mission» – 1 300 генов [3, 12].

ACMG рекомендует предлагать скрининг на заболевания с тяжестью не ниже умеренной и частотой носительства ≥1/200 хотя бы в одной этнической группе, составляющей не менее 1% населения [3], однако эффективность такого подхода среди жителей Российской Федерации не изучена.

Список литературы

1. Antonarakis S.E. Carrier screening for recessive disorders. Nature Reviews Genetics. 2019. – Т. 20. – №. 9. – С. 549-561. doi:10.1038/s41576-019-0134-2.
2. Cummings J.P. The lifetime economic burden of monogenic diseases and the social motivations for their treatment with genetic therapy. Rochester Institute of Technology, 2018.
3. Gregg A.R. et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genetics in Medicine. 2021. – Т. 23. –№. 10. – С. 1793-1806. doi:10.1038/s41436-021-01203-z.
4. Henneman L. et al. Responsible implementation of expanded carrier screening. European journal of human genetics. – 2016. – Т. 24. – №. 6. – С. e1-e12. doi:10.1038/ejhg.2017.159.
5. Kraft S.A., Duenas D., Wilfond B.S., Goddard K.A.B. The evolving landscape of expanded carrier screening: challenges and opportunities. Genetics in Medicine. 2019;21(4):790-797. doi:10.1038/s41436-018-0273-4.
6. Gregg A.R., Edwards J.G. Prenatal genetic carrier screening in the genomic age. Seminars in perinatology. WB Saunders, 2018. – Т. 42. – №. 5. – С. 303-306. doi:10.1053/j.semperi.2018.07.019.
7. Gregg A.R. Expanded carrier screening. Obstetrics and Gynecology Clinics. 2018. – Т. 45. – №. 1. – С. 103-112. doi:10.1016/j.ogc.2017.10.005.
8. Ревазян К.З. и др. Генетический скрининг на гетерозиготное носительство мутаций, вызывающих развитие моногенных рецессивных заболеваний. Профилактическая медицина. 2020. – Т. 23. – №. 6-2. – С. 111-117. doi:10.17116/profmed202023062111.
9. Sciorio R., Tramontano L., Catt J. Preimplantation genetic diagnosis (PGD) and genetic testing for aneuploidy (PGT-A): status and future challenges. Gynecological Endocrinology. 2020. – Т. 36. – №. 1. – С. 6-11. doi:10.1080/09513590.2019.1641194.
10. Cannon J. et al. How does carrier status for recessive disorders influence reproductive decisions? A systematic review of the literature //Expert Review of Molecular Diagnostics. 2019. – Т. 19. – №. 12. – С. 1117-1129. doi:10.1080/14737159.2020.1690456.
11. Delatycki M.B. et al. Preconception and antenatal carrier screening for genetic conditions:'The critical role of general practitioners'. Australian journal of generalpractice. 2019. – Т. 48. – №. 3. – С. 106-110. doi:10.31128/ajgp-10-18-4725.
12. Kirk E.P. et al. Gene selection for the Australian reproductive genetic carrier screening project («Mackenzie’s Mission»). European Journal of Human Genetics. 2021. – Т. 29. – №. 1. – С. 79-87.
13. Hall J.G. et al. The frequency and financial burden of genetic disease in a pediatric hospital. American journal of medical genetics. 1978. – Т. 1. – №. 4. – С. 417-436. doi:10.1002/ajmg.1320010405.
14. Boardman F.K., Young P.J., Griffiths F.E. Population screening for spinal muscular atrophy: A mixed methods study of the views of affected families. American journal of medical genetics Part A. 2017. – Т. 173. – №. 2. – С. 421-434. doi:10.1002/ajmg.a.38031.
15. Ревазян К.З. и др. Социологические аспекты генетического скрининга на носительство вариантов, вызывающих развитие аутосомно-рецессивных заболеваний. Медицинская генетика. 2020. – Т. 19. – №. 10. – С. 86-88. doi:10.25557/2073-7998.2020.10.86-88.
16. Lazarin G.A. et al. Systematic classification of disease severity for evaluation of expanded carrier screening panels. PLoS One. 2014. – Т. 9. – №. 12. – С. e114391. doi:10.1371/journal.pone.0114391.