Рекомендуется всем пациентам оценивать СКФ на основе сывороточного креатинина и переменной роста по «прикроватной» («bedside») формуле Шварца (2009) и формуле Шварца-Лиона (2012) с целью диагностики или мониторинга ХБП, а также оценки прогноза в клинической практике [6, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102].
Комментарий: СКФ является показателем функции почек и определяется как количество плазмы, фильтруемой почками в течение определенного периода времени (обычно одной минуты). Здоровые дети младше 2 лет имеют физиологически более низкую СКФ. СКФ равна сумме скоростей фильтрации всех функционирующих нефронов и, следовательно, коррелирует с количеством функционирующих нефронов. Здоровые почки обладают значительным резервом для поддержания адекватной СКФ в различных физиологических условиях. Обладая огромным биологическим преимуществом, функциональный «избыток» нефронов затрудняет клиническую оценку ранних стадий ХБП. Это связано с тем, что непораженные нефроны способны компенсировать поврежденные нефроны. Может возникнуть гипертрофия оставшихся нефронов, что приведет к частичному восстановлению СКФ. Следовательно, нет линейной корреляции между потерей нефронов и потерей СКФ [103, 104]. Секреция канальцевого креатинина увеличивается при снижении СКФ. Следовательно, клиренс креатинина может завышать СКФ у детей с ХБП. Другие ограничения сывороточного креатинина как маркера функции почек включают его зависимость от мышечной массы и физической активности. Многие физиологические вещества и лекарства мешают анализу креатинина [105].
Традиционно используемая формула Шварца (1976) и Кунахана-Баррата, (1976) которая рассчитывалась на основе креатинина, измеренного нестандартизированным методом Яффе, приводит к завышению значений рСКФ. Использование в оригинальной формуле Шварца (1976) креатинина, измеренного с помощью методик, стандартизированных по тандемной масс-спектрометрии с изотопным разбавлением — IDMS (isotope dilution mass spectrometry) приводит к завышению истинной СКФ на 20–40% [107].
Для исключения неточностей при оценке СКФ следует использовать «Bedside» (прикроватная) формулы Шварца на основании значений креатинина крови, измеренного энзиматическим методом и стандартизированным по IDMS [96, 97]:
рСКФ = 36,5 × Ht / Crp (7)
где, Ht — рост (см), Crp — концентрация креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л).
V. De Souza et al. в 2012 г. «прикроватная» формула Шварца была модифицирована, получив название Шварца-Лиона (Schwartz–Lyon, формула 10) [99].
рСКФ = k × Ht / Crp
где, k — возрастной коэффициент пересчета (для девочек всех возрастов и мальчиков <13 лет — 32,5; для мальчиков ≥13 лет — 36,5), Ht — рост (см), Crp — концентрация креатинина сыворотки крови (мкмоль/л).
«Прикроватная» формула Шварца и формула Шварца-Лиона валидированы в педиатрической популяции с ХБП 2–4 ст., а эффективность этих уравнений у здоровых детей неизвестна.
Следует подчеркнуть, что лабораторное измерение концентрации основных эндогенных маркеров СКФ должно быть стандартизировано для креатинина по IDMS [98, 108].
Если определение креатинина крови осуществляется стандартизированным методом Яффе, необходимо помнить о псевдохромогенах (глюкозе, билирубине, ряде других бета- лактамных антибактериальных препаратов (цефалоспоринов) и др.), которые могут искажать его истинные значения. Существенные ошибки в измерении креатинина могут быть в липемической и гемолизированной сыворотке, поэтому ни энзиматический метод, ни реакция Яффе не должны использоваться в данной ситуации [109].
Рекомендуется рассмотреть Исследование уровня цистатина С в крови в качестве подтверждающих тестов, если СКФ по уровню креатинина в сыворотке крови дает менее точный результат с целью дополнительной диагностики / мониторинга ХБП и оценки прогноза в клинической практике [96, 97, 108].
Комментарий: Сывороточный цистатин С — один из наиболее широко используемых альтернативных биомаркеров для оценки СКФ. Цистатин С, в отличие от креатинина, продуцируется всеми ядросодержащими клетками и не зависит от мышечной массы. Формулы на основе цистатина С особенно полезны для детей с пониженной мышечной массой. Для исключения неточностей при оценке СКФ рекомендуется использование CKiD формулу, включающую значения цистатина С (измеренного с помощью турбодиметрического метода) и азота мочевины [95, 97]:
рСКФ = 39,1 × [Ht/Crp]0,516 × [1,8/Cys С]0,294 × [30/BUN]0,169 × [1,099]* × [Ht/1,4]0,188
где, Ht — рост (м), Crp — концентрация креатинина сыворотки крови (мг/дл), Cys С — цистатин С (мг/л), BUN — азот мочевины (мг/дл), * — используется только для мальчиков.
Также GJ Schwartz et al. (2012) разработали однофакторное уравнение расчета СКФ на основе цистатина С [101]. Данная формула имеет высокую точность:
рСКФ = 70,69 × Cys С -0,931 (11)
где, Cys С — цистатин С (мг/л).
Следует подчеркнуть, что лабораторное измерение концентрации основных эндогенных маркеров СКФ должно быть стандартизировано: для цистатина С по IFCС (International Federation of Clinic Chemistry — стандартизированного калибратора ERMDA471) [98, 108].
GJ Schwartz et al. установили рСКФцис может быть менее точной только при одной переменной, объясняющей аномальные выбросы показателей расчетной, при большом весе. Расовые различия, высокое АД, уровень альбумина и применение глюкокортикостероидов не влияют на уровень рСКФ на основе цистатина С [101].
Коэффициенты перевода единиц измерения из метрической системы в международную систему единиц (СИ) — в приложении А 3.14.
Рекомендуется всем детям с СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (или снижением СКФ более чем на 1 стандартное отклонение от ожидаемого значения для соответствующего возраста и пола) или с признаками поражения почек изучение анамнеза, предыдущих показателей функции почек, проведение анализа клинической ситуации с целью установления причины (причин) заболевания почек [6, 110].
Комментарий: Анализ клинической ситуации включает данные о внутриутробном развитии, лекарственных воздействиях на плод или на мать, генетических нарушениях, аномалиях развития органов, результаты физикального обследования, лабораторные показатели во внутриутробном и постнатальном периодах (включая анализ амниотической жидкости), результаты визуализирующих исследований в пре- и постнатальном периоде, а также данные патоморфологических исследований, в том числе плода и плаценты.
Рекомендуется проведение Общего (клинического) анализа мочи всем пациентам с ХБП и в динамике с целью количественной оценки белка, ориентировочной оценке воспаления по характеру изменений в мочевом осадке [78].
Комментарий: Частота исследования при динамическом наблюдении определяется клиническим течением заболевания.
Рекомендуется установить категорию альбуминурии в соответствии с известными критериями ХБП (раздел 1.5 Классификация заболевания) [6, 110].
Комментарий: Категория альбуминурии служит важным предиктором исхода. Для всех категорий СКФ показано ступенчатое увеличение риска при высоких категориях альбуминурии, при этом какого-либо четкого установленного порогового значения нет.
Однако у детей с ХБП при обнаружении любой патологической экскреции белка с мочой независимо от маркеров необходимо учитывать различие показателей в зависимости от возраста, пола, стадии полового развития и/или размера тела (роста, веса, ИМТ), возможность преобладания скорее канальцевой, чем гломерулярной протеинурии в зависимости от предсуществующего заболевания. Также у детей с ХБП можно ориентироваться на протеинурию вместо альбуминурии.
У новорожденных и детей раннего возраста допускаются более высокая как гломерулярная, так и канальцевая протеинурия из-за незрелости проксимальных канальцев, отвечающих за реабсорбцию белков. Приблизительные эквиваленты для отношений Ал/Кр и ОБ/Кр в моче у детей близки, но не идентичны значениям, приводимым для взрослых. Диапазоны нормальных значений варьируют. A.S.Brem (1981) предложил считать приемлемым уровень протеинурии в пределах 6–8 мг/м2/ч или >240 мг/м2/сут. У детей <6 месяцев; нормальные значения альбуминурии для этого возраста неизвестны [111].
Нормальные уровни суточной экскреции белка у детей в возрасте 6–24 месяцев составляют <4 мг/м2/ч (<150 мг/м2/сут) при исследовании суточной мочи, в то время как в первой пробе утренней мочи нормальным считается уровень ОБ/Кр <500 мг/г (<50 мг/ ммоль). У детей старше 24 месяцев эти значения составляют <4 мг/м2/ч (<150 мг/м2/ сут) в суточной моче, ОБ/Кр <200 мг/г (<20 мг/ммоль) в первой порции утренней мочи, или Ал/Кр <30 мг/г (<3 мг/ммоль) в первой порции утренней мочи. В любой возрастной группе общая потеря белка с мочой >40 мг/м2/ч (>3 г/1,73 м2/сут) считается протеинурией нефротического уровня; значения 4–40 мг/м2/ч отражают патологическую, но не «нефротическую» потерю белка [112, 113].
У детей в возрасте >24 месяцев для определения категории «протеинурии» можно использовать уровни, рекомендованные в руководствах для взрослых, за исключением постуральной потери гломерулярных белков [альбумина], т.е. ортостатической протеинурии, наблюдающейся у 2–5% подростков [114, 115].
Взаимосвязь между категориями альбуминурии и протеинурии представлена в приложении А3.15.
Рекомендуется чаще контролировать СКФ и альбуминурию у пациентов с высоким риском прогрессирования ХБП и/или когда результаты измерения должны учитываться при назначении терапии для оценки скорости прогрессирования и эффективности проводимого лечения [6, 110].
Рекомендуется всех пациентов с ХБП рассматривать как пациентов с повышенным риском развития ОПП [6, 110].
Комментарий: ХБП признана фактором риска развития ОПП из-за эпидемиологической ассоциации между ними [116, 117]. ХБП является мощным предиктором ОПП при воздействии контрастных средств, проведении крупных хирургических вмешательств, а также при других медицинских состояниях [118, 119, 120]. При ведении пациентов с ХБП и повышенным риском ОПП на фоне интеркуррентных заболеваний или при проведении исследований и процедур, сопровождающихся повышенным риском ОПП, необходимо следовать рекомендациям, подробно описанным в Клинических практических рекомендациях KDIGO по ОПП [6, 110].
Рекомендуется контролировать сывороточные уровни кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, ПТГ у всех детей с ХБП, начиная со 2 стадии, для диагностики МКН-ХБП, оценки в динамике и контроля лечения [122].
Комментарий: У пациентов с ХБП, получающих лечение от МКН-ХБП, или у которых выявлены биохимические отклонения, целесообразно увеличить частоту измерений для отслеживания тенденций, эффективности лечения и побочных эффектов. Патогенез МКН-ХБП все еще далек от полного понимания. Известно, что субклинические изменения костных и минеральных биомаркеров могут быть обнаружены на очень ранней стадии развития ХБП (на стадии С2), до падения уровня кальцитриола [123, 124]. Одним из таких ранних событий является повышение уровня FGF23, фосфатонина, продуцируемого остеоцитами, который усиливает выведение фосфата почками. Роль повышенного уровня FGF23 на ранних стадиях ХБП может быть защитной, поскольку он, вероятно, помогает отсрочить развитие гиперфосфатемии. Однако постепенное снижение количества функционирующих нефронов и дефицит Klotho, корецептора FGF23, в конечном итоге подавляют фосфатурический эффект. Таким образом, FGF23. способствует раннему патогенезу вторичного гиперпаратиреоза до развития минеральных аномалий в сыворотке крови [125]. Гиперфосфатемия обычно развивается на 4 стадии ХБП и стимулирует функцию паращитовидных желез, что способствует вторичному гиперпаратиреозу. Чистый эффект этих системных изменений в сочетании с текущими методами лечения может парадоксальным образом привести либо к чрезмерной резорбции кости, либо к образованию кости. Однако в случаях явного увеличения костной массы прочность костей все же снижается, потому что отложенные костные коллагеновые волокна являются незрелыми [126].
Рекомендуется у пациентов с ХБП С3a–С3b ст. мониторинг сывороточного кальция и неорганического фосфора каждые 6–12 месяцев; а для ПТГ на основе исходного уровня и прогрессирования ХБП. При ХБП С4 ст. оценивать уровень сывороточного кальция и неорганического фосфора каждые 3–6 месяцев, для ПТГ каждые 6–12 месяцев. При ХБП С5 ст. (включая С5D) мониторировать уровень сывороточного кальция и неорганического фосфора каждые 1–3 месяца; для ПТГ каждые 3–6 месяцев. При ХБП С4–С5D ст. оценивать активность щелочной фосфатазы каждые 12 месяцев или чаще при повышенном уровне ПТГ для оценки в динамике МКН-ХБП и контроля лечения [122].
Рекомендуется пациентам с ХБП С3a–С5D ст. определять уровень 25(OH)D (Исследование уровня 25-ОН витамина Д в крови) с целью обнаружения недостаточности/дефицита витамина D, с повторным тестированием показателя на основе исходных значений и терапевтических вмешательств [122].
Комментарий: FGF-23 усугубляет дефицит 1,25(OH)2-витамина D, напрямую ингибируя экспрессию гена 1α-гидроксилазы через активацию сигнального пути ERK1/2 [127]. Концентрация 25(OH)2-витамина D в сыворотке крови должна быть выше 30 нг/мл на всех стадиях ХБП [128].
Не рекомендуется определение основных метаболических маркеров обмена костной ткани (остеокальцина и бета-телопептидов коллагена) у пациентов с ХБП для выявления МКН-ХБП [129, 130].