3.1.4. Минерально-костные нарушения при ХБП
Целью терапии МКН-ХБП является профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), приводящего к нарушениям структуры кости и тяжелым последствиям со стороны сердечно-сосудистой системы. При этом следует помнить о возможности развития адинамической болезни кости, возникающей в результате некорректного и/или чрезмерного лечения гиперпаратиреоза. Адекватная терапия включает коррекцию высокого уровня фосфора при поддержании нормального уровня кальция в сыворотке крови, восполнение уровня витамина D и коррекция аномального уровня ПТГ.
Рекомендуется у пациентов с ХБП 3–5Д стадии (реже у пациентов с ХБП 2 стадии) с гиперфосфатемией проводить лечение, обеспечивающее достижение целевого/нормального уровня P, в соответствии с референсными пределами для данной лаборатории с целью снижения рисков неблагоприятных клинических последствий [191].
Комментарий: Рекомендация основана на результатах крупных метаанализов во взрослой популяции, которые указывают на повышение смертности от сердечно-сосудистых событий при превышении концентраций P сыворотки крови выше верхней границы референсных значений (>1,48 ммоль/л) [192]. Следует помнить о том, что нормальный уровень фосфата в сыворотке крови варьирует в разные периоды детства (см. приложение А3.18): самый высокий у младенцев до трех месяцев и постепенно снижается с возрастом ребенка [193]. Для достижения целевого уровня фосфата существуют два пути: диетическое ограничение фосфора и использование фосфат-связывающих веществ — Препаратов для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии (фосфат-биндеров). Для определения наиболее эффективной тактики снижения уровня фосфора следует учитывать следующее: функциональный возможности функции почек, способность экскреции Р; количество Р, поступающее с питанием и лекарствами; наличие БЭН; необходимость парентерального питания; выраженность метаболического ацидоза; эффективность процедур заместительной почечной терапии и возможности интенсификации диализной терапии; концентрацию (избыток или недостаток) витамина Д; правильность приема препаратов для снижения уровня Р; тяжесть клинических проявлений ВГПТ и чувствительность костной ткани к интактному ПТГ.
Рекомендуется пациентам с ХБП уменьшить пищевой фосфор до возрастной нормы (DRI), когда концентрация ПТГ в сыворотке крови превышает целевой диапазон для стадии ХБП, а уровень фосфата в сыворотке крови находится в пределах нормы [4].
Комментарий: Потребность в пищевом фосфоре — в приложениях А3.8, А3.9, референсный предел концентрации фосфора в сыворотке крови — в приложении А3.18, целевой диапазон ПТГ, фосфора и кальция для стадий ХБП представлен в приложении А3.19.
У детей с повышением и ПТГ, и уровня фосфата в сыворотке крови пищевой фосфор должен быть дополнительно ограничен до 80% DRI [194] при сохранении адекватного потребления белка (см. приложение А3.12, А3.13). На фоне гипофосфатной диеты необходим контроль уровня фосфора в сыворотке крови не реже, чем 1 раз в 3 месяца при ХБП 3–4 стадии и ежемесячно при ХБП 5 ст.
Ограничение P в пище приводит к снижению фосфора без применения препаратов для лечения гиперфосфатемии. Помимо пищевого органического фосфора (белки растительного и животного происхождения - табл.5) не следует забывать об ограничении потребления неорганического P, содержащегося в пищевых добавках (антиоксиданты: E338–E343, E442, E450–E452, эмульгаторы: E544–E545). Процент их абсорбции в кишечнике составляет 80–100%. Об эффективности такого подхода свидетельствуют данные нескольких РКИ [195, 196, 197]. Органический P на растительной основе имеет низкую биодоступность 20–40%, P животного происхождения имеет уровень биодоступности 40–70%.
Продукты питания с низким содержанием P позволяют частично компенсировать положительный баланс Р в организме без значительного риска развития БЭН. При коррекции потребления пищевого P при ХБП 3–4 стадии учитывается степень снижения экскреции P почками в зависимости от СКФ: на 30 мг Р/сут на каждые 10 мл/мин/1,73 м2 при СКФ 70–40 мл/мин/1,73 м2; на 100 мг Р/сут на каждые 10 мл/мин/1,73 м2 при СКФ <40 мл/мин/1,73 м2.
Следует избегать снижения уровня фосфатов в сыворотке крови ниже рекомендуемого уровня, так как гипофосфатемия может иметь негативные последствия для процесса минерализации кости и линейного роста пациента [194, 195, 196, 197].
Рекомендуется пациентам с ХБП 3–5 ст. умеренное ограничение потребления фосфора с пищей для контроля уровня фосфора в сыворотке крови [4, 110].
Комментарий: Эффективность данного подхода подтверждена мета-анализом рандомизированного клинического исследования. Достоверный положительный эффект достигается при выполнении рекомендаций в течении минимум 4-х месяцев. Врач-нефролог самостоятельно или совместно с врачом-диетологом предоставляют пациенту и его родителям необходимые знания и навыки для обеспечения правильного питания, профилактики и лечения гиперфосфатемии [198, 199, 200, 201, 202].
Рекомендуется пациентам с ХБП назначение препаратов, обладающих фосфат-связывающим эффектом — Препараты для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии (фосфат-биндеров), когда диетические меры недостаточно эффективны для контроля сывороточного уровня фосфора и/или ПТГ [195, 203, 204].
Комментарий: Учитывая, что функция Препаратов для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии (фосфат-связывающих препаратов/биндеров) заключается в предотвращении всасывания фосфора с пищей, все препараты для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии следует принимать за 10–15 минут до или во время еды (см. приложение А3.21). Поскольку их способность связывать фосфаты ограничена, есть необходимость соблюдать также диетические предписания по ограничению пищевого фосфора.
Самыми доступными в этой группе препаратов являются препараты кальция. Применяется карбонат кальция и ацетат кальция (в РФ зарегистрированы как биологически активные добавки [129].
При назначении препаратов кальция следует учитывать, что общее потребление элементарного кальция (включая пищевой кальций) не должно превышать 200% DRI (суточной потребности), не более 2500 мг/сут для подростков и молодых взрослых [194].
Препараты кальция (Кальций-содержащие фосфат-биндеры) не должны использоваться в качестве монотерапии у пациентов с гиперкальциемией. Для этой группы пациентов предпочтительны препараты для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии («не кальций-содержащие» биндеры), например #севеламер** (начальная доза 121±50 мг/кг/сут, до 163±46 мг/кг/сут) (назначение off-lable в педиатрической практике)[205].
Препараты алюминия (алюминий-содержащие фосфат-биндеры) не следует использовать при ХБП из-за их токсичности, связанной с алюминием, а также потому, что цитрат кальция увеличивает абсорбцию алюминия. Препараты магния (фосфат-биндеры на основе магния также имеют ограниченное применение из-за риска гипермагниемии, гиперкалиемии и диареи. [204]. Препараты для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии (фосфат-биндеры, содержащие лантана карбонат и препараты железа) до настоящего времени широко не использовались в педиатрической практике. В настоящее время проводятся многоцентровые исследования этих препаратов.
Рекомендуется пациентам с ХБП терапия с назначения нативного витамина D и его аналогов (#эргокальциферол или колекальциферол**) при ХБП 2–5D ст., когда уровни 25(OH)D в сыворотке крови ниже 30 нг/мл (дозировки см. в Приложении А3.22) [4, 128, 204].
Комментарий: Дефицит витамина D выявляется у большинства детей с ХБП и способствует дальнейшему прогрессированию ХБП. Определение статуса витамина D (см. приложение А3.22) и терапия нативным витамином D и его аналогами и/или активными аналогами витамина D и его аналогами (см. приложение А3.23) в случае его дефицита играют важную роль в успехе терапии МКН-ХБП.
Терапия витамином D и его аналогами разделена на 2 этапа: 1-й — интенсивное восстановление концентрации витамина D (продолжительность до 3 месяцев под контролем 25(OH)D); 2-й — поддерживающая фаза. Лечение витамином D и его аналогами следует прекратить, когда концентрация 25(OH)D превышает 48–50 нг/мл) или в случае гиперкальциемии.
Рекомендуется у пациентов с ХБП 3–5D ст. и признаками ВГПТ корректировать недостаточность или дефицит 25(ОН)D в крови назначением колекальциферола** до назначения активных форм витамина D и его аналогов (альфакальцидол**, кальцитриол**, парикальцитол**) с целью снижения интактного ПТГ [129].
Комментарий: Физиологической основой для использования колекальциферола** на первом этапе коррекции ВПТГ (или в сочетании с активными формами витамина D и его аналогов) является его 1-альфа-гидроксилазная активность в экстраренальных клетках, что дает возможность периферического превращения 25(ОН)D в кальцитриол. Приведенные исследования показывают, что применение колекальциферола** снижает уровень иПТГ при низкой частоте гиперкальциемии и гиперфосфатемии. Дозы #колекальциферола** 800–1000 ЕД/кг в неделю в течение 12 недель позволяют эффективно корректировать уровень 25(ОН)D и приводят к снижению иПТГ [207, 208].
Для коррекции ВГПТ при недостаточности (20–29 нг/мл) и дефиците (<20 нг/мл) витамина D необходимо достижение концентрации 30–50 нг/мл [209]. Лечение колекальциферолом** следует прекратить, если концентрация 25(ОН)D в сыворотке превышает >50 нг/мл и/или когда уровень общего кальция в сыворотке превышает 10,5 мг/дл (2,62 ммоль/л).
Коэффициенты перевода единиц измерения из метрической системы в международную систему единиц (СИ) — в приложении А 3.14.
Рекомендуется пациентам с ХБП 3–5D стадии с уровнем иПТГ выше целевых значений и нормальной концентрацией 25(ОН)D и при отсутствии противопоказаний с целью коррекции ВГПТ назначить базовую терапию активными метаболитами витамина D и его аналогами (альфакальцидолом**, #кальцитриолом** (детям с массой тела <10 кг — 0,05 мкг через день, с массой тела 10–20 кг — 0,1–0,15 мкг ежедневно, с массой тела >20 кг — 0,25 мкг ежедневно [129]), #парикальцитолом** (противопоказан по Инструкции детям до 10 лет в лекарственной форме капсулы и до 18 лет в виде раствора для внутривенного введения (капсулы -#- для детей до 10 лет (назначаются детям с 10 лет — стартовая доза — 1 мкг/сут) [210] внутривенно в стартовой дозе 0,04 мкг/кг, если исходный уровень паратиреоидного гормона в крови <500 нг/л или 0,08 мкг/кг, если исходный уровень паратиреоидного гормона в крови> 500 нг/л. Дозу увеличивают на 0,04 мкг/кг каждые 2 недели до тех пор, пока не произошло уровень ПТГ снизился на 30% по сравнению с исходным или до достижения уровня кальция более 11 мг/дл (>2,74 ммоль/л) или кальций-фосфорное произведение (Ca × P) более 75 мг2/дл2 (>6,04 ммоль2/л2) [206].
Комментарий: Лечение указанными препаратами при ХБП 3–5D стадии, связано со снижением фатальных кардиоваскулярных событий [211, 212, 213, 214, 215]. Лечение любым из указанных препаратов сопряжено с более известными рисками развития гиперкальциемии, что следует учитывать при выборе этих препаратов (не назначить при гиперкальциемии) и при мониторировании эффекта терапии. В целом, #парикальцитол** и #кальцитриол** не имеют существенных различий по влиянию на концентрации Ca, P, активность ЩФ, нежелательных явлений у взрослых пациентов на диализе [216, 217, 218].
Активные формы витамина D и его аналоги (#кальцитриол** (детям с массой тела <10 кг — 0,05 мкг через день, с массой тела 10–20 кг — 0,1–0,15 мкг ежедневно, с массой тела >20 кг — 0,25 мкг ежедневно [129], альфакальцидол**), а также #парикальцитол** (противопоказан по Инструкции детям до 10 лет в лекарственной форме капсулы и до 18 лет в виде раствора для внутривенного введения (капсулы -#- для детей до 10 лет (назначаются детям с 10 лет — стартовая доза — 1 мкг/сут) [210] внутривенно в стартовой дозе 0,04 мкг/кг, если исходный уровень паратиреоидного гормона в крови <500 нг/л или 0,08 мкг/кг, если исходный уровень паратиреоидного гормона в крови >500 нг/л. Дозу увеличивают на 0,04 мкг/кг каждые 2 недели до тех пор, пока не произошло уровень ПТГ снизился на 30% по сравнению с исходным или до достижения уровня кальция более 11 мг/дл (>2,74 ммоль/л) или кальций-фосфорное произведение (Ca × P) более 75 мг2/дл2 (>6,04 ммоль2/л2) следует вводить, когда уровень ПТГ превышает целевое значение, а уровень 25(OH)D в сыворотке превышает 30 нг/мл, при отсутствии гиперкальциемии и гиперфосфатемии [206]. Активная форма витамина Д и его аналоги доказали свою эффективность в контроле уровня ПТГ. Нет объективных доказательств, подтверждающих выбор одного из других. Есть указания, что более селективные препараты витамина D и его аналогов (альфакальцидол**) а также #парикальцитол** (противопоказан по Инструкции детям до 10 лет в лекарственной форме капсулы и до 18 лет в виде раствора для внутривенного введения) обычно предпочтительны для пациентов с гиперкальциемией на фоне приема кальцитриола**. Следует использовать самую низкую дозу для достижения целевых концентраций ПТГ и поддержания нормокальциемии. После начала терапии уровни кальция и фосфора в сыворотке следует измерять не реже одного раза в месяц (первые 3 месяца), далее — не реже одного раза в три месяца. Достижение целевого значения ПТГ в сыворотке крови детей с МКН-ХБП является один из основных направлений в консервативной терапии ХБП.
Терапевтический алгоритм, описанный выше (ограничение пищевого фосфора, препараты для лечения гиперкалиемии и гиперфосфатемии (фосфат-биндеры), препараты кальция а также витамина D и его аналогов, #парикальцитола**) не всегда эффективен для снижения концентрации ПТГ. У отдельных пациентов со стойким гиперпаратиреозом, следует рассмотреть возможность применения прочих антипаратиреоидных препаратов. Цинакальцет** увеличивает чувствительность кальций-рецепторов паращитовидной железы, что приводит к подавлению секреции ПТГ. У детей опыт применения препарата пока невелик, но имеющиеся уже данные свидетельствуют о его эффективности в снижении уровня ПТГ. Однако, риск развития гипокальциемии на фоне терапии цинакальцетом** требует продолжение исследования безопасности препарата [219].
Коэффициенты перевода единиц измерения из метрической системы в международную систему единиц (СИ) — в приложении А 3.14.
Рекомендуется у пациентов с ХБП избегать уровня ПТГ ниже целевого диапазона с целью профилактики развитии адинамической болезни кости [220, 221].
Комментарий: Низкие уровни ПТГ (ниже «целевого уровня») в сыворотке крови могут привести к развитию адинамической болезни кости, которая развивается из-за угнетения остеокластов и остеобластов, снижения скорости образования остеоида. Адинамическая болезнь может привести к диффузному снижению минерализации, кальцификации сосудов, выраженной задержке роста, патологическим переломам. При адинамической болезни кости уровень ПТГ ниже целевого, нормальная активность ЩФ, Са и Р нормальные или повышены. Основными лечебными мероприятиями являются снижение дозы или отмена витамина D и его аналогов до нормализации уровня ПТГ. Возможно применение #кальцитриола** по 35 нг/кг 2 р/нед [222] или 1,18±0,21 мкг или 38,1±5,4 нг/кг [223].