1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Диапазон применения бензодиазепинов обширен. Это невротические и неврозоподобные расстройства, сопровождаемые страхом, тревогой, паникой; бессонница; эпилепсия; спастические состояния [1].
Из известных более 20 производных бензодиазепинов, для лечения тревожных расстройств одобрены только некоторые из них (алпразолам, клоназепам, диазепам и лоразепам); для лечения панических расстройств (алпразолам).
Бензодиазепины по продолжительности действия подразделяются на 3 группы:
1) короткого действия (T1/2 1-12 часов) – мидазолам;
2) средней продолжительности действия (T1/2 12-40 часов) – нитразепам, лоразепам, алпразолам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, оксазепам;
3) длительного действия (T1/2 40-250 часов) – диазепам, хлордиазепоксид, клоназепам.
Клоназепам используют как противосудорожное средство [26, 46].
Механизм анксиолитического действия связан с активацией ГАМК-ергического торможения в ЦНС (лимбическая система, гипоталамус, таламус, гиппокамп, восходящая активирующая неспецифическая система – ретикулярная формация).
Бензодиазепины действуют как на ГАМК-рецепторы в ЦНС, так и на отдельные виды периферических бензодиазепиновых рецепторов, которые, несмотря на название, находятся в различных тканях. Точная роль этих рецепторов не установлена, но считается, что бензодиазепины могут влиять на основные клеточные функции (регуляцию дыхательной цепи, рост и дифференцировку клеток). Периферические бензодиазепиновые рецепторы, вероятно, участвуют в патогенезе печеночной энцефалопатии, тревожных расстройств и нарушений иммунитет [50, 60].
Еще одно уникальное свойство бензодиазепинов – относительная безопасность даже при приеме больших доз. Смертельные отравления бензодиазепинами наблюдаются крайне редко; в основном смерть наступает при одновременном приеме бензодиазепинов с алкоголем или другими транквилизаторами и снотворными.
Резкое прекращение приема бензодиазепинов после длительного лечения может вызвать абстинентный синдром, для которого характерны расстройства сознания (делирий), чувство тревоги, страха, вегетативная нестабильность, нарушения восприятия, парестезия, головная боль, диарея, тремор и эпилептические припадки. Синдром отмены максимально нарастает к 3-4 дню и постепенно нивелируется в течение 3-4 недель. Особенно тяжело протекает после прекращения приема бензодиазепинов короткого действия. Во избежание указанных явлений отмену бензодиазепинов необходимо проводить путем постепенного снижения доз и увеличения промежутков между приемами [18, 53].
Необходимо указать на проникновение бензодиазепинов через плаценту и в грудное молоко. В первом триместре беременности бензодиазепины могут вызывать тератогенный (расщелины верхней губы и неба у новорожденных), а в третьем триместре – фетотоксический эффекты (аритмии, гипотермия, мышечная гипотония, угнетение ЦНС, в частности, угнетение дыхания, сохраняющееся несколько дней и способное привести к дыхательному, а затем и к метаболическому ацидозу).
У новорожденных от матерей, длительно принимавших бензодиазепины, нередко отмечается синдром отмены: повышенная возбудимость, тремор, гиперрефлексия, мышечный гипертонус. Эти явления могут сохраняться 2-6 недель и для купирования иногда назначается фенобарбитал по 5-10 мг/кг в сутки [10, 20].
Комплекс «ГАМК рецептор-Cl--канал» содержит аллостерический бензодиазепиновый рецепторный участок («бензодиазепиновый рецептор»). Связывание бензодиазепинов вызывает повышенную частоту открывания хлорного канала в комплексе с рецептором ГАМКА, увеличение входящего тока Cl- приводит к гиперполяризации клеточных мембран и торможению активности нейронов [18, 60]. Усиление нейротрансмиссии ГАМК приводит к седативному эффекту, расслаблению поперечно-полосатых мышц, анксиолизу и противосудорожному эффектам. Стимуляция ГАМК-рецепторов ЦНС может вызывать снижение сократимости сердца и вазодилатацию. Эти изменения могут влиять на перфузию тканей.
Место связывания бензодиазепинов определяется α- и γ-субъединицами рецепторного комплекса. Выделено несколько изоформ α-субъединицы с их расположением в различных отделах головного мозга. Рецепторы, содержащие α1-субъединицу, условно называют BZ1(ω1)-бензодиазепиновыми рецепторами (обусловливают седативный и амнестический эффект); BZ2 (ω2)-рецепторы (но не ω3), включающие α2-, α3- или α5-субъединицу, обусловливают развитие анксиолитического действия.
Существует и другой механизм, например, обратный захват аденозина и потенцирование его тормозящего влияния на нейроны.
Противосудорожный эффект бензодиазепинов связан с подавлением эпилептогенной активности, что объясняется усилением тормозных ГАМК-ергических процессов в ЦНС.
Механизм миорелаксирующего действия бензодиазепинов точно не установлен; отмечается важная роль угнетения спинальных полисинаптических рефлексов и нарушение их супраспинальной регуляции (центральное миорелаксирующее действие).