Острый лимфобластный лейкоз

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ в случае выявления венозного тромбоза как осложнения терапии, рекомендуется проведение коагулологического обследования ‒ выполнение коагулограммы (ориентировочное исследование системы гемостаза); определение активности антитромбина III; определение концентрации Д-димера в крови; исследование уровня протеина С в крови; определение активности протеина S в крови; исследование уровня гомоцистеина в крови; исследование тромбофилических полиморфизмов − для выбора тактики терапии и последующей профилактики [16,65‒67].

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ, рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для диагностики сопутствующей патологии и определения тактики сопроводительной терапии [2‒4,41].

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования мочи, например, для исключения инфекции и уточнения типа возбудителя ‒ исследование мочи методом Нечипоренко, исследование мочи методом Зимницкого, различные микробиологические (культуральные) исследования мочи и микроскопическое исследование мочи.

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии, и определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в крови для исключения сопутствующей патологии [41,50].

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, при первичном приеме и во время проведения ХТ с частотой 1 раз в 3-6 месяцев, рекомендуется определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови; антигена вируса гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и, при необходимости, молекулярно-биологическое исследование крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и вирус гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска реактивации вирусного гепатита и, в случае необходимости, ее профилактики [41,50,68‒72].

Комментарии: при наличии показаний выполняется развернутое вирусологическое исследование для выявления маркеров вируса гепатита B, которое должно включать определение: антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; антител к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови; ДНК вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование [41,50,68,69].

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется исследование микробиоценоза кишечника (дисбактериоз) культуральными методами с целью выявления колонизации нестерильных локусов патогенной флорой и проведения прецизионной антимикробной терапии в ходе лечения при наличии фебрильной лихорадки и инфекционных осложнений [41,73,74].

Всем пациентам младше 18 лет с подозрением на ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, а также всем пациентам с верифицированным ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ рекомендуется выполнение необходимых исследований и проб для гемотрансфузии, включающих: определение основных групп по системе AB0; определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение подгруппы и других групп крови меньшего значения A-1, A-2, D, Cc, E, Kell, Duffy; определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, C^w, K, k и определение антиэритроцитарных антител; пробу на совместимость перед переливанием компонентов крови [41,75,76,77].

Комментарии: при наличии показаний выполняются дополнительные исследования: определение HLA-антигенов; определение содержания мембранных иммуноглобулинов; определение содержания антилейкоцитарных антител; определение содержания антитромбоцитарных антител; определение содержания антител к антигенам эритроцитов в сыворотке крови. Назначение необходимых исследований и проб, а также выбор конкретного вида компонента крови для гемотрансфузии (тип эритроцитосодержащего компонента крови, тип концентрата тромбоцитов, тип препарата плазмы) осуществляется лечащим врачом или врачом-трансфузиологом в соответствии с клинической ситуаций и на основании Приказа Минздрава России от 28.10.2020 № 1170н «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "трансфузиология"», Приказа Минздрава России от 20.10.2020 № 1134н «О порядке медицинского обследования реципиента, проведения проб на индивидуальную совместимость, включая биологическую пробу, при трансфузии донорской крови и (или) ее компонентов», рекомендациями «Клиническое использование эритроцитсодержащих компонентов крови» (2018г), Постановления от 22.06.2019 г. № 797 «Об утверждении правил заготовки, хранения, транспортировки и клинического использования донорской крови и ее компонентов и о признании утратившими силу некоторых актов Правительства Российской Федерации», другими нормативными актами.

Уровень убедительности рекомендаций ‒ С (уровень достоверности доказательств ‒ 5).

Комментарии: исследование маркеров костного метаболизма может помочь в определении тактики дальнейшего сопроводительного лечения и назначении специфической терапии остеопороза.

2.3.2. Лабораторные исследования для контроля эффективности терапии

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на этапе индукции (на 15 день терапии и по окончании индукции) исследование КМ (получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма)) для верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,44,45,82,83].

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ранний ответ на терапию является фактором неблагоприятного прогноза, и требует, в ряде случаев, модификации терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии по окончании индукционной фазы, переводятся в группу высокого риска.

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на 8 день индукционной терапии выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для оценки раннего ответа на терапию (редукция/персистирование бластных клеток в периферической крови) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,45,82‒84].

Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ответ на стероидную «фор-фазу» является фактором неблагоприятного прогноза и требует, в ряде случаев (в зависимости от протокола терапии и варианта лейкемии), модификации терапии.

Всем пациентам младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) или определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) (в зависимости от инициально обнаруженного типа транскрипта) в динамике (перед началом каждого этапа терапии и 1 раз в 3 месяца на этапе поддерживающей терапии и после ее окончания) для контроля эффективности и выбора тактики дальнейшей терапии [29,85‒88].

Комментарии: мониторинг титра транскрипта BCR-ABL у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 является ключевым условием лечения таких пациентов, поскольку в случае недостижения/потери молекулярной ремиссии требуется увеличение дозы/смена ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (группа L01EA по АТХ-классификации) (ИТК).

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, рекомендуется проводить мониторинг активности действующего вещества в плазме крови (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) с целью контроля терапевтической эффективности и уменьшения риска развития побочных эффектов [89‒98].

Комментарии: Целевое значение активности аспарагиназы в 100 МЕ/л было принято в консенсусных экспертных рекомендациях, однако, оптимальное значение активности аспарагиназы, свидетельствующее о терапевтической эффективности, остается неизвестным. При этом доказано, что более высокие уровни ассоциируются с улучшением показателей ответа. Для измерения активности аспарагиназы в водных растворах исторически применяется метод, использующий реактив Несслера, в результате которого аспарагин расщепляется на аспартат и аммиак, далее детектируемый в ходе анализа. За единицу активности аспарагиназы принимается количество фермента, необходимое для получения 1 мкмоль L-аспартата и аммиака из 1 мкмоль L-аспарагина за 1 минуту при температуре 37°C. Однако такой метод не позволяет проводить мониторинг ферментативной активности в образцах крови пациентов, так как сыворотка крови может содержать аммиак, происхождение которого не связано с активностью лекарственной формы аспарагиназы. В связи с этим, для оптимизации подхода к количественному определению активности фермента аспарагиназы в настоящее время рекомендуется применять индоксиновый метод, позволяющий определять активность фермента в сыворотке крови при использовании альтернативного субстрата ферментативной реакции – бета-гидроксамата аспарагиновой кислоты, который после ферментативного расщепления образует гидроксиламин, а не аммиак, способный реагировать с 8-гидроксихинолином. Конечным продуктом цепи реакций является индоксин, оптическую плотность которого можно измерять спектрофотометрически в диапазоне, подходящем для клинического применения, и избежать влияния аммиака, содержащегося в сыворотке крови [91,99‒101].

Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим высокие дозы метотрексата**, рекомендуется проводить исследование уровня препарата в крови с целью своевременной коррекции сопроводительной терапии и уменьшения риска развития побочных эффектов [41,102‒106].

Комментарии: Использование высоких доз метотрексата** является неотъемлемой частью терапии ОЛЛ/ЛБЛ. Назначение метотрексата** в высокодозном режиме имеет ряд преимуществ – преодоление механизма опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер. Однако, использование высоких доз МТХ нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Существующие в настоящее время рекомендации по сопроводительной терапии, включающие гипергидратационную инфузионную терапию, алкалинизацию мочи и терапию фолинатом кальция**, позволяют уменьшить токсичность МТХ и предотвратить развитие тяжелых осложнений у большинства пациентов. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. Сроки, частота и длительность измерений определяются протоколом терапии (доза, длительность введения метотрексата**) и индивидуальной скоростью его элиминации (определение проводится до достижения значений 0,05-0,2 μмоль/л). На основании полученных результатов при необходимости проводят коррекцию сопроводительной терапии и вводимой дозы фолината кальция** [41,102‒106].