2.3.2. Лабораторные исследования для контроля эффективности терапии
Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на этапе индукции (на 15 день терапии и по окончании индукции) исследование КМ (получение цитологического препарата КМ путем пункции с последующим цитологическим исследованием мазка КМ (миелограмма)) для верификации статуса пациента по заболеванию (ремиссия, резистентность) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,44,45,82,83].
Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ранний ответ на терапию является фактором неблагоприятного прогноза, и требует, в ряде случаев, модификации терапии. Пациенты, не достигшие ремиссии по окончании индукционной фазы, переводятся в группу высокого риска.
Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ, ОЛНЛ рекомендуется на 8 день индукционной терапии выполнение общего (клинического) анализа крови развернутого с обязательным дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарная формула) для оценки раннего ответа на терапию (редукция/персистирование бластных клеток в периферической крови) и выбора тактики дальнейшей терапии [1‒6,29,45,82‒84].
Комментарии: оценка раннего ответа на терапию является ключевым моментом в лечении ОЛЛ. Плохой ответ на стероидную «фор-фазу» является фактором неблагоприятного прогноза и требует, в ряде случаев (в зависимости от протокола терапии и варианта лейкемии), модификации терапии.
Всем пациентам младше 18 лет с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 рекомендуется определение экспрессии мРНК BCR-ABLp210 (количественное) или определение экспрессии мРНК BCR-ABLp190 (количественное) (в зависимости от инициально обнаруженного типа транскрипта) в динамике (перед началом каждого этапа терапии и 1 раз в 3 месяца на этапе поддерживающей терапии и после ее окончания) для контроля эффективности и выбора тактики дальнейшей терапии [29,85‒88].
Комментарии: мониторинг титра транскрипта BCR-ABL у пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ, ОЛНЛ с наличием BCR::ABL1 является ключевым условием лечения таких пациентов, поскольку в случае недостижения/потери молекулярной ремиссии требуется увеличение дозы/смена ингибитора BCR-ABL-тирозинкиназы (группа L01EA по АТХ-классификации) (ИТК).
Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим аспарагиназу**, рекомендуется проводить мониторинг активности действующего вещества в плазме крови (исследование уровня лекарственных препаратов в крови) с целью контроля терапевтической эффективности и уменьшения риска развития побочных эффектов [89‒98].
Комментарии: Целевое значение активности аспарагиназы в 100 МЕ/л было принято в консенсусных экспертных рекомендациях, однако, оптимальное значение активности аспарагиназы, свидетельствующее о терапевтической эффективности, остается неизвестным. При этом доказано, что более высокие уровни ассоциируются с улучшением показателей ответа. Для измерения активности аспарагиназы в водных растворах исторически применяется метод, использующий реактив Несслера, в результате которого аспарагин расщепляется на аспартат и аммиак, далее детектируемый в ходе анализа. За единицу активности аспарагиназы принимается количество фермента, необходимое для получения 1 мкмоль L-аспартата и аммиака из 1 мкмоль L-аспарагина за 1 минуту при температуре 37°C. Однако такой метод не позволяет проводить мониторинг ферментативной активности в образцах крови пациентов, так как сыворотка крови может содержать аммиак, происхождение которого не связано с активностью лекарственной формы аспарагиназы. В связи с этим, для оптимизации подхода к количественному определению активности фермента аспарагиназы в настоящее время рекомендуется применять индоксиновый метод, позволяющий определять активность фермента в сыворотке крови при использовании альтернативного субстрата ферментативной реакции – бета-гидроксамата аспарагиновой кислоты, который после ферментативного расщепления образует гидроксиламин, а не аммиак, способный реагировать с 8-гидроксихинолином. Конечным продуктом цепи реакций является индоксин, оптическую плотность которого можно измерять спектрофотометрически в диапазоне, подходящем для клинического применения, и избежать влияния аммиака, содержащегося в сыворотке крови [91,99‒101].
Всем пациентам младше 18 лет с ОЛЛ/ЛБЛ, ОЛНЛ, получающим высокие дозы метотрексата**, рекомендуется проводить исследование уровня препарата в крови с целью своевременной коррекции сопроводительной терапии и уменьшения риска развития побочных эффектов [41,102‒106].
Комментарии: Использование высоких доз метотрексата** является неотъемлемой частью терапии ОЛЛ/ЛБЛ. Назначение метотрексата** в высокодозном режиме имеет ряд преимуществ – преодоление механизма опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер. Однако, использование высоких доз МТХ нередко сопряжено с развитием токсических осложнений, к которым относятся повреждение почек, поражение слизистых оболочек, нейро- и гематологическая токсичность, повышение уровня трансаминаз, гастроинтестинальные нарушения. Существующие в настоящее время рекомендации по сопроводительной терапии, включающие гипергидратационную инфузионную терапию, алкалинизацию мочи и терапию фолинатом кальция**, позволяют уменьшить токсичность МТХ и предотвратить развитие тяжелых осложнений у большинства пациентов. Основным фактором риска развития токсичности метотрексата** является удлинение темпов его элиминации, что наряду с высокой интра- и экстра-индивидуальной изменчивостью фармакокинетики, приводит к необходимости обязательного использования мониторинга концентрации метотрексата в сыворотке крови при проведении терапии высокими дозами метотрексата**. Сроки, частота и длительность измерений определяются протоколом терапии (доза, длительность введения метотрексата**) и индивидуальной скоростью его элиминации (определение проводится до достижения значений 0,05-0,2 μмоль/л). На основании полученных результатов при необходимости проводят коррекцию сопроводительной терапии и вводимой дозы фолината кальция** [41,102‒106].